Association of NR3C1 and VDR polymorphisms with stable warfarin doses in patients with mechanical cardiac valves

Abstract

OBJECTIVES The aim of this study was to evaluate the effects of polymorphisms of NR3C1 and VDR on stable warfarin doses in Korean patients with mechanical heart valves. METHODS Two hundred and four patients were enrolled from the EAST (EwhA Severance Treatment) Group of Warfarin. Patients who had mechanical heart valve prosthesis and maintained a stable warfarin dose with INR of 2.0-3.0 for three consecutive times were eligible for inclusion. In order to investigate the influences of genetic polymorphisms on the inter-individual variability of daily warfarin dose requirements, 17 single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped; VKORC1 (rs9934438), CYP2C9 (rs1057910), CYP4F2 (rs2108622), NR3C1 (rs41423247, rs1800445, rs56149945, rs10052957, rs6198, rs33388, rs6196, rs244465), and VDR (rs1544410, rs11568820, rs731236, rs757343, rs7975232, rs2228570). Statistical analyses were conducted to evaluate the effects of NR3C1 and VDR allelic variations on stable warfarin doses. RESULTS VDR SNP combination of rs7975232 and rs2228570 showed significant associations with stable warfarin doses, along with VKORC1, CYP2C9 and CYP4F2 polymorphisms. Patients with the combination of GT,TT/CT,CC genotypes of VDR rs7975232/rs2228570 required significantly higher warfarin stable doses (5.79 ± 2.02 mg) than those with the other combined genotypes (5.19 ± 1.78 mg). Multivariate analysis showed that VDR rs7975232/rs2228570 contributed to the overall warfarin dose variability by 1.7% out of 42.9% in total. From the haplotype analysis within our population, ethnic differences were found in regards to the SNPs involved and the degree of LD. CONCLUSION This study confirmed that stable warfarin dose is associated with VDR SNPs in combination as well as VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2 .;연구 목표 본 연구는 항응고제인 와파린의 대사에 영향을 미치는 CYP2C9의 전사인자인 VDR과 NR3C1의 유전적 다형성이 와파린의 유지용량에 미치는 영향을 보고자 하였다. 대상 및 방법 EAST (EwhA Severance Treatment) Group of Warfarin에서 인공판막치환술을 시행 받은 후 와파린을 투여중인 204 명의 환자를 선정하여 연구하였다. 와파린의 유지용량은 INR 값이 2~3으로 3 회 이상 반복적으로 유지되는 기간의 와파린 평균 복용 용량으로 정의하였다. 유전자의 다형성이 와파린의 유지용량에 미치는 영향을 평가하기 위하여 5개 유전자의 17 종류의 단일염기다형성을 분석하였다. 분석에 포함된 유전자들은 VKORC1 (rs9934438), CYP2C9 (rs1057910), CYP4F2 (rs2108622), NR3C1 (rs10052957, rs56149945, rs1800445, rs41423247, rs33388, rs6196, rs6198, rs244465)와 VDR (rs11568820, rs2228570, rs1544410, rs757343, rs7975232, rs731236)이었다. 유전적 다형성과 warfarin 유지용량의 연관성을 평가하기 위해 SPSS를 이용한 통계분석을 실행하였다. 결과 인공판막치환술을 시행 받은 후 와파린을 투여중인 204 명의 환자를 대상으로 17 종류의 단일염기다형성 유전형을 분석한 결과, VKORC1 CYP2C9, CYP4F2와 함께 VDR rs7975232/rs2228570도 와파린 유지용량과 유의한 연관성이 있었다. VDR rs7975232/rs2228570 조합에서 GT,TT/CT,CC의 유전형 조합을 갖는 환자의 경우(5.79 ± 2.02 mg), 다른 유전형 조합을 같은 환자들 (5.19 ± 1.78 mg) 보다 평균 와파린 용량이 높았다. 다중선형회귀분석에서 VDR rs7975232/rs2228570의 유전형 변이가 와파린 용량 차이에 1.7 % 정도 기여하는 것으로 분석되었다. Haplotype 분석에서는 기존에 알려진 haplotype과는 다른 양상으로 결과가 도출되어 haplotype을 구성하는 단일염기다형성의 종류와 연관불균형(LD)의 정도가 인종에 따라 다를 수 있음이 관찰되었다. 결론 연구결과 한국인 인공심장판막치환 환자에서 VKORC1, CYP2C9 뿐만 아니라, CYP2C9의 전사인자인 VDR의 유전적 다형성 조합 또한 와파린 유지용량과 연관성이 있음을 확인할 수 있었다.