Adherence to upfront and extended adjuvant letrozole therapy among patients with breast cancer in clinical practice setting

Abstract

In order to take full advantage of the endocrine therapy, adherence to medications across the set extended period should be guaranteed. We investigated the prevalence and cause of early discontinuation and non-adherence to letrozole upfront and extended adjuvant therapy in breast cancer patients who initiated adjuvant letrozole therapy during Jan 1st, 2002 to Apr 30th, 2011 using medical charts and longitudinal pharmacy records. Cox proportional hazards regression model was adopted to identify the potential predictors of early discontinuation and non-adherence (medication possession ratio < 80%) to letrozole adjuvant therapy. A total of 609 patients data were used in the statistical analysis. Of these, 398 patients were categorized in extended adjuvant treatment group and 211 patients in upfront adjuvant treatment group. Overall adherence rate at the first year of therapy was 79.5%, with cumulative rates declined down to 71.1% at 2nd year, 63.7% at 3rd year, 58.6% at 4th year, and 57.1% at 5th year. Significantly lower adherence rate in extended adjuvant group (49.0% at 5th year) was observed than that of upfront adjuvant group (72.5% at 5th year, p<0.001). Adverse events (50.4%) turned out to be the major cause of early discontinuation, with musculoskeletal pain (73.2%) being the single most reason. Factors shown to be correlated with non-adherence rate in upfront adjuvant group are delay in initiation of adjuvant therapy, breast conserving surgery, calcium supplement, bisphosphonate therapy, and concomitant medication for co-morbidity. Among extended adjuvant group, higher adherence tendency was observed in patient with advanced stage of tumor. This study showed that around 57% the patients of the patients were shown to be fully adherents to the letrozole therapy over 5 years treatment period, and adherence rate in extended adjuvant treatment group was meaningfully lower than upfront adjuvant treatment group in clinical practice setting.;보조적 호르몬 요법은 호르몬 수용체 양성(HR+) 유방암 환자에서 표준적 치료요법으로써 중요성이 잘 알려져 있다. Aromatase inhibitors(AI)는 폐경기이후 호르몬수용체 양성(HR+) 유방암 환자에서 다양한 연구를 통해 tamoxifen보다 무 질병 생존(disease free survival, DFS)기간을 연장시키고 재발 감소 등 우월함이 입증되어, tamoxifen 치료의 대체요법으로 현재 1차 약제로 쓰여 지고 있다. Letrozole은 3세대 AI로, 폐경기이후 호르몬수용체 양성(HR+) 유방암 환자를 대상으로 보조적 단독․순차․연장요법에 허가를 받았다. 연장요법에서의 letrozole 사용은 치료시작 후 약 4년째에 letrozole 치료 군이 대조군에 비해 상당히 높은 DFS를 보여주면서 효과의 우수함이 입증되었다. 5년에 걸친 추적관찰 결과와 MA.17/BIG 1–97 임상연구 분석은 모든 폐경기 이후 초기 단계의 유방암 환자에서, tamoxifen 5년간 사용 후 이어서 letrozole 사용시 치료효과의 우수함을 나타내었다. 그러나 연장요법의 표준 치료 기간에 대한 합의는 이루어지지 않았다. 연장 요법 기간 전반에 걸친 복약 순응도는 호르몬 요법의 치료 이점을 최대화하기 위해 보장되어야 한다. 이전의 메타-회귀 분석에서 보조적 호르몬 요법에 대한 의료 현장에서의 전반적인 복약 순응도를 평가한 결과, 치료 시작 1년 후 79.6%의 평균 복약 순응율을 보였고 5년째에는 68.3%로 감소하였다. Tamoxifen 투여군은 79.2%에서 64.6%로, AI 투여군은 80.1%에서 71.8%로 감소하였다. 측정된 전체 치료 중단율은 치료 시작 1년 후 13.6%부터 5년째 40.9%까지 분포되어 있었다. AI의 복약 순응도를 평가한 대부분의 연구는 anastrozole을 투여 받은 환자가 높은 비율로 포함되었고, 의료 현장에서 anastrozole의 복약순응을 보여준 대규모 코호트 연구도 있었다. 반면에 letrozole의 복약 순응도나 치료 중단율은 지금까지 제한된 연구들에서만 확인할 수 있었고, 대부분의 연구들은 실제 의료 현장이 아닌 임상 시험연구 설정에서 이루어 졌으며, 그 중 몇 개의 임상 시험연구만이 연장요법에 대한 복약 순응도를 보여주었다. 또한 아시아 국가별로 설정된 연구들은 다른 의료, 약물 전달 시스템, 환자의 태도가 전반적인 복약 순응도에 영향을 줄 수 있을 만큼 다르기 때문에 제한적인 면이 있었다. 그러므로 실제 의료현장에서 장기간의 치료 기간 중 letrozole의 복약 순응도에 대한 평가가 이루어지지 않아 이에 대한 연구가 필요하다. 따라서 본 연구의 목적은 첫째, 의료 현장에서 5년에 걸친 보조적 letrozole 요법에 대한 조기 치료약물 중단율과 복약불이행의 비율을 통해 복약순응도와 조기 치료중단 사유를 조사하고, 두 번째, letrozole 요법에 있어 조기 치료중단과 복약불이행의 잠재적 요인을 연구하는 것이다. 전자의무기록과 처방내역 분석을 통해, 2002년 1월 1일부터 2011년 4월 30일까지 letrozole 치료를 시작한 유방암 환자를 대상으로, 단독(upfront)요법과 연장(extended)요법에서의 복약 순응도와 조기 치료중단 사유를 분석하고 Cox proportional hazards regression model을 통해 조기 치료중단과 복약불이행에 영향을 미치는 요인을 조사하였다. 총 609명의 환자를 대상으로 연장요법(n=398)과 단독요법(n=211)으로 분류하여 복약 순응도를 조사한 결과, 총 복약 순응율은 치료 시작 1년 후 79.5% 이었고 71.1%, 63.7%, 58.6%, 57.1%로 각 5년 동안 지속적으로 감소하였다. 치료중단은 조기 중단과 늦은 중단 두 개의 군으로 나누어 각각의 사유를 분석하였다. 표준화된 치료 기간을 채우지 못한 환자로 부터 산출된 치료 중단율은 치료 시작 1년 후 15.8% 이었고, 23.0%, 31.9%, 36.5%, 38.3%로 각각 지속적으로 증가하였다. Letrozole 단독요법을 받은 환자에서 누적 복약 순응도는 1년 후 83.9%에서, 80.1%, 74.7%, 73.9%, 5년째 72.5%로 낮아졌다. 치료 중단율은 치료 시작 1년후 15.2%, 18.5%, 23.7%, 23.2%, 5년째 24.6%이었다. 총 54명의 환자가 단독요법을 중단 하였는데 그 중 첫 2년 동안 39명의 환자가 부작용(43.6%), 추적관찰 소실(15.4%)을 이유로 치료를 조기 중단하였고, 이어서 치료 시작 후 3년에서 5년 즉 3년 동안 15명의 환자가 부작용(26.7%), 추적관찰 소실(26.7%), 의사의 판단(13.3%)을 이유로 치료를 늦은 중단하였다. 5년까지의 연간 분석 결과, 치료 시작 후 첫 해의 치료 중단율이 15.2%로 다른 연구 기간과 비교하였을 때 가장 높았다. Letrozole 연장요법을 받은 환자에서 누적 복약 순응도는 치료 시작 1년 후 77.1%, 66.3%, 58.0%, 50.5%, 5년째 49.0%로 낮아졌다. 5년 간 누적 치료 중단율은 치료 시작 1년 후 16.1%, 25.4%, 36.2%, 43.5%, 5년째 45.5%이었다. 총 181명의 환자가 치료를 중단 하였는데 그 중 102명의 환자가 부작용(52.9%), 추적관찰 소실(12.7%), 환자의 치료거부(13.7%)를 이유로 치료를 조기 중단하였다. 79명의 환자는 의사의 판단(50.6%), 부작용(13.9%), 환자의 치료거부(16.5%)를 이유로 늦은 치료 중단을 하였다. 연간 분석에서 치료 중단율은 치료 시작 후 네 번째 해에 23.6%로 다른 연구 기간과 비교했을 때 가장 높았다. 두 요법에서의 복약 순응율을 비교해보면 연장요법군의 5년째 복약 순응율이 49%로 단독요법군의 72.5%에 비해 낮았다. 5년간의 letrozole 단독요법에 대한 치료중단 혹은 복약불이행과 관련된 잠재적 요인의 분석결과는, 수술 후 letrozole 요법 시작까지의 기간이 3개월 초과(HR 2.79, 95% CI= 1.49-5.21), 비유방절제술(HR 0.45, 95% CI= 0.25-0.81), 병존질환에 대한 병용약물 사용(HR 0.49, 95% CI= 0.28-0.87), 칼슘제 투여(HR 0.45, 95% CI= 0.23-0.86), 비스포스포네이트 투여(HR 0.13, 95% CI= 0.02-0.95)가 5년간의 단독요법에 대한 복약순응과 통계적으로 유의하게 관련되어 있었다. 5년간의 letrozole 연장요법에 대한 치료중단 혹은 복약불이행에 대한 예측인자는 종양 병기와 수술 후 letrozole 요법 시작까지의 기간이었다. 더 진행된 종양단계(II 혹은 III단계 HR 0.62, 95% CI= 0.43-0.88 vs. I단계)인 경우, 2010년 이후 연장 요법을 시작(HR 0.65, 95% CI=0.46-0.91)한 경우, 2001년 이후 수술 시행(HR 0.66, 95% CI=0.45-0.99)한 경우 연장요법을 지속하고 순응하는 경향이 있었다. 결론적으로 이번 연구는 연장요법에서의 복약 순응도가 임상 연구시험에서 보고된 것보다 훨씬 낮다는 것을 보여주었다. 36%의 환자는 치료 3년째 연장요법을 중단하였고 약 50%의 환자만이 5년간의 연장요법을 완료하였다. 또한 총 5년의 치료기간 동안 복약 순응도는 약 57%이었고, 연장요법에서의 복약 순응도는 단독요법 군에 비해 유의하게 낮았다. 복약 순응도에 영향을 미치는 요인으로는 수술 후 letrozole 요법 시작까지의 기간 외에 병용약물 사용, 칼슘제, 비스포스포테이트의 병용처방 등 이었다. 조기 치료약물 중단의 주된 사유는 부작용이었고 그 중 근 골격계 부작용이 가장 많았다. 이것은 이러한 부작용에 대한 공격적인 대처를 통해 letrozole 치료 중단을 감소시킬 수 있다는 것을 시사한다. 특히 유방암은 고형암 중 연구가 가장 활발한 분야로 전체 치료기간 동안 보조적 호르몬요법에 대한 환자 복약순응을 높이기 위해서는 이에 걸맞는 다양한 전략 개발을 위한 추가적인 연구가 필요하다.