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Design, Synthesis, and Biological Activity of 6′-β-Fluoroaristeromycin Analogues as Potent S-Adenosylhomocysteine Hydrolase Inhibitor
- Title
- Design, Synthesis, and Biological Activity of 6′-β-Fluoroaristeromycin Analogues as Potent S-Adenosylhomocysteine Hydrolase Inhibitor
- Authors
- 김상아
- Issue Date
- 2014
- Department/Major
- 대학원 약학과
- Publisher
- 이화여자대학교 대학원
- Degree
- Master
- Advisors
- 최선
- Abstract
- The antiviral activities of carbocyclic adenosine analogues are well known and they have been shown to be due, or at least in part, to the inhibition of S-adenosylhomocysteine (SAH) hydrolase. Aristeromycin (the carbocylic analogue of adenosine) shows activity against vaccinia virus and inhibits SAH hydrolase with a Ki of 5 nM. Neplanocin A also inhibits vaccinia virus and has a Ki of 8 nM.
Based on the potent inhibitory ancivites of racemic (±)-6--fluoroaristeromycin against SAH hydorolase, optically pure 6--fluoroaristeromycin and related analogues were synthesized from D-ribose using a Micheal reaction on the truncated cyclopentenone intermediate and electrophilic fluorination as key steps, because biological activity of the racemate generally resides of one enantiomer.
;Carbocyclic adenosine analogues의 antiviral activity는 잘 알려져 있고 이 acitivity는 S-adenosylhomocysteine(SAH) hydrolase를 저해하기 때문에 생긴 활성이다. aristeromycin과 neplanocin은 natural carbocyclic nucleoside로 vaccinia virus에 대해 활성을 보이고 SAH hydrolase를 저해하는 활성을 갖고 있다. 그러나 두 물질 모두 cytotoxicity가 강하기 때문에 임상적으로 쓰일 수 없어서, 적은 독성과 좋은 효능을 가진 SAH hydrolase 저해제를 개발하기 위해 많은 D-carbocyclic 유도체들이 설계, 합성 및 개발되어 왔다.
이전의 연구에서 6’-fluoroneplanocin이 neplanocin에 비해 독성이 적고 더 좋은 활성을 보인 것으로부터 착안하여 6’-fluoroaristeromycin을 합성하기로 하였다. 이미 개발이 된 (±)-6′-β-fluoroaristeromycin는 racemate지만 좋은 활성을 보였기 때문에 optically pure한 (-)-6′-β-fluoroaristeromycin와 그의 analogues를 합성하였다.
이 연구는 Michael reaction과 electrophilic fluorination을 이용한 (-)-D-6′-β-fluoroaristeromycin analogues의 성공적이고 asymmetric한 합성법과 biological activity에 대한 것이다.
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- 일반대학원 > 약학과 > Theses_Master
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