Design, Synthesis, and Biological Activity of 6′-β-Fluoroaristeromycin Analogues as Potent S-Adenosylhomocysteine Hydrolase Inhibitor

Abstract

The antiviral activities of carbocyclic adenosine analogues are well known and they have been shown to be due, or at least in part, to the inhibition of S-adenosylhomocysteine (SAH) hydrolase. Aristeromycin (the carbocylic analogue of adenosine) shows activity against vaccinia virus and inhibits SAH hydrolase with a Ki of 5 nM. Neplanocin A also inhibits vaccinia virus and has a Ki of 8 nM. Based on the potent inhibitory ancivites of racemic (±)-6--fluoroaristeromycin against SAH hydorolase, optically pure 6--fluoroaristeromycin and related analogues were synthesized from D-ribose using a Micheal reaction on the truncated cyclopentenone intermediate and electrophilic fluorination as key steps, because biological activity of the racemate generally resides of one enantiomer. ;Carbocyclic adenosine analogues의 antiviral activity는 잘 알려져 있고 이 acitivity는 S-adenosylhomocysteine(SAH) hydrolase를 저해하기 때문에 생긴 활성이다. aristeromycin과 neplanocin은 natural carbocyclic nucleoside로 vaccinia virus에 대해 활성을 보이고 SAH hydrolase를 저해하는 활성을 갖고 있다. 그러나 두 물질 모두 cytotoxicity가 강하기 때문에 임상적으로 쓰일 수 없어서, 적은 독성과 좋은 효능을 가진 SAH hydrolase 저해제를 개발하기 위해 많은 D-carbocyclic 유도체들이 설계, 합성 및 개발되어 왔다. 이전의 연구에서 6’-fluoroneplanocin이 neplanocin에 비해 독성이 적고 더 좋은 활성을 보인 것으로부터 착안하여 6’-fluoroaristeromycin을 합성하기로 하였다. 이미 개발이 된 (±)-6′-β-fluoroaristeromycin는 racemate지만 좋은 활성을 보였기 때문에 optically pure한 (-)-6′-β-fluoroaristeromycin와 그의 analogues를 합성하였다. 이 연구는 Michael reaction과 electrophilic fluorination을 이용한 (-)-D-6′-β-fluoroaristeromycin analogues의 성공적이고 asymmetric한 합성법과 biological activity에 대한 것이다.