대한민국 남성에서 인슐린 저항성과 미세단백뇨 발생에 대한 코호트 연구

Abstract

인슐린 저항성 (insulin resistance)은 인체 내에서 인슐린이 정상적으로 분비되지만 분비된 인슐린의 생리학적인 작용이 현저하게 감소되어 있는 상태로서 내당능 장애, 당뇨병, 지질대사 이상, 고혈압 및 심혈관 질환과 관련이 있다고 알려져 있다. 특히 사회•경제적인 발달과 식습관의 서구화, 운동의 부족 등으로 인해 비만과 함께 인슐린 저항성을 가진 사람들의 비율이 증가하고 있어 보건학적인 관점에서 볼 때, 심혈관 질환의 예방을 위해 다른 질병이 없는 정상인에서 인슐린 저항성이 실제 어떠한 영향을 미치는지 알아보는 것은 매우 중요하다. 당뇨 환자에서 중요한 신장의 합병증으로 알려져 있는 당뇨병성 신증 (diabetic nephropathy)의 진행을 살펴보면 미세단백뇨 (microalbuminuria) 시기에서 지속적인 단백뇨 (overt proteinuria) 시기를 거쳐 당뇨병성 신증 (diabetic nephropathy)이 진행하기 때문에 미세단백뇨는 현재 당뇨 환자의 신장 합병증을 예측하는데 중요한 인자로서 여겨져 왔다. 하지만 최근에는 미세단백뇨가 당뇨병이 없는 정상인의 경우에도 혈압의 상승, 지질대사의 이상, 고인슐린혈증 및 혈관 내피세포의 기능 이상과 같은 현상들과 유의한 관련이 있는 것으로 보고가 되고 있으며 미세단백뇨가 당뇨병 유무와 무관하게 심혈관 질환 위험이나 총체적 사망률 증가와 관련이 있다는 연구들이 보고되고 있는 실정이다. 이에 따라 일각에서는 미세단백뇨를 향후 심혈관 질환을 예측하는 인자로 봐야 한다는 움직임이 있을 정도이다. 현재까지 미세단백뇨의 위험도와 관련 있는 인자로서 인슐린 저항성, 혈관 내 염증, 비만, 식이 및 운동 여부와 관련한 연구들이 있으나 일관된 결론은 내려지지 못하고 있다. 또한 미세단백뇨 검사 자체가 일반적으로 당뇨병 환자에서 신장 합병증을 파악하기 위해 주로 이루어지기 때문에 미세단백뇨에 대한 연구들을 살펴보면 당뇨병 환자들을 대상으로 한 연구들이 대부분에 해당한다. 더구나 이러한 연구들이 대부분 단면 연구에 불과하기 때문에 실제 어떠한 위험 인자가 미세단백뇨 발생에 영향을 미치는 지에 대한 선후관계를 파악할 수 있는 코호트 연구가 필요하다고 볼 수 있다. 여러 인자들 중, 특히 인슐린 저항성과 미세단백뇨와의 관련성에 대해 여러 단면 연구들이 보고되고 있다. 하지만 대부분의 연구들이 당뇨 환자에서 이루어진 연구이며 당뇨가 없는 정상인에서 인슐린 저항성이 미세단백뇨 발생에 미치는 영향에 대해서는 현재까지 보고된 바 없기 때문에 본 연구에서는 당뇨병이 없는 정상인에서 인슐린 저항성이 미세단백뇨 발생에 미치는 영향을 코호트 연구를 통해 알아보고자 한다. 2005년 1개 대학병원 건강검진센터에 내원하여 신체 계측, 설문조사, 혈액 검사를 받은 수진자 중에서 소변 검사에서 미세단백뇨에 대한 검사를 시행한 4,802명의 건강한 성인을 대상으로 코호트를 구축하였다. 2005년 검사 당시 상기 검사들에 시행하여 코호트 대상에 들지만 과거 병력에서 암 (35명), 당뇨병 (461명), 뇌졸중이 있는 사람 (78명)과 그 외 statin과 같은 고지혈증 치료 중 (404명)이거나 현재 미세단백뇨 (237명) 혹은 현성 단백뇨가 있는 사람 (26명) 등 총 1,048명을 연구에서 제외하였다. 이들 3,754명 중에서 이후 2006년부터 2010년 사이에 건강 검진을 받지 않아 2005년 이후 미세단백뇨 발생 여부를 확인할 수 없는 대상자에 해당하는 2,151명을 추가적으로 연구 대상에서 제외하였다. 상기 제외기준에 해당되지 않는 최종 1,603명을 대상으로 혈액검사와 임상적 지표들이 미세단백뇨 발생에 미치는 영향에 대해 조사하였고 특히 인슐린 저항성 지표는 Homeostasis Model Assessment-estimated Insulin Resistance (HOMA-IR)을 사용하였다. 인슐린 저항성 지표인 HOMA-IR은 공식 {fasting insulin (uU/mL) × fasting glucose (mmol/L) / 22.5}에 의해 계산하였고 미세단백뇨는 spot urine sample에서 urinary albumin excretion rate (UACR) 공식에 의한 계산으로 정하였다. 미세단백뇨는 UACR이 30-300 mg/g인 경우로 정의하였다. 최종 대상자인 1,603명을 추적하여2006년부터 2010년까지 검진에서 미세단백뇨가 발생하였는지 확인하였고 미세단백뇨가 발생한 경우 그 시점을 end-point로 정하여 person-year를 계산하여 분석에 이용하였다. 대상자들을HOMA-IR 수치에 따라 삼분위군 (tertile)으로 나누어 HOMA-IR이 가장 낮은1st tertile군에 비해 HOMA-IR이 높은 2nd tertile과 3rd tertile군에서 미세단백뇨의 발생 위험도가 얼마나 높은지 콕스회귀분석 (Cox-regression analysis)을 이용하여 위험도를 산출하였다. 1st tertile (1,896.2 person-year)에 비해 2nd tertile (1,818.3 person-year)와 3rd tertile (1,751.4 person-year) 군에서 미세단백뇨 발생의 위험도 (Hazard ratios, HRs)를 알아본 결과 보정하지 않은 경우 2nd tertile 와 3rd tertile 군에서 미세단백뇨 발생의 위험도 (HRs)와 95% confidence interval은 각각 1.49 (0.76-2.76), 2.63 (1.46-4.71)이었다. 이후 미세단백뇨 발생에 영향을 미칠 수 있을 것으로 생각되는 연령, GGT (gamma-glutamyl transferase), HDL(high density lipoprotein), eGFR (estimated glomerular filtration rate)과 2005년 검사 당시의 UACR을 보정하여 분석한 결과 1st tertile에 비해 2nd tertile과 3rd tertile군에서 미세단백뇨 발생의 위험도를 알아본 결과 1.24 (0.64-2.37), 1.97 (1.06-3.66)이었다. 이후 추가적으로 대사증후군 유무, 흡연, 운동 및 음주와 고혈압을 보정한 이후 1st tertile에 비해 2nd tertile와 3rd tertile군에서 미세단백뇨 발생의 위험도는 1.15 (0.56-2.35), 2.07 (1.05-4.09)으로 3rd tertile 군에서 의미 있게 높은 것을 확인할 수 있었다. HOMA-IR이 낮은 1st tertile에 비해 미세단백뇨의 발생 위험이 2nd tertile에서는 통계학적으로 유의한 뚜렷하게 상승하지는 않았지만 적어도 3rd tertile군에서는 여러 인자들을 보정한 이후에도 지속적으로 미세단백뇨 발생 위험도가 높은 것을 확인할 수 있었다. 본 연구에서는 당뇨병이 없는 정상인에서 HOMA-IR이 높은 군에서 미세단백뇨가 2.07배 높게 발생하는 것을 확인할 수 있었고 이와 관련하여 정확한 기전은 확인할 수 없었지만 HOMA-IR로 측정된 인슐린 저항성이 미세단백뇨 발생에 영향을 미치는 것으로 기대된다. 추가적 연구를 통해 이러한 인슐린 저항성이 미세단백뇨 발생에 미치는 영향이 실제 임상적으로 심혈관, 뇌혈관 질환의 발병 위험을 증가시키는지, 그리고 더 나아가 총체적 사망률에는 미치는 영향을 어떠한지를 확인하는 후속 연구 등이 필요할 것으로 생각된다. 후속 연구에서도 본 연구의 결과와 연장선에 있는 지속적으로 일관된 연구 결과들이 나온다면 당뇨병이 없는 정상인에서도 혈액검사를 통해 인슐린 저항성 여부를 확인하고 추후 미세단백뇨 발생을 예방하기 위해 인슐린 저항성을 개선하는 약물 치료나 생활습관의 개선을 하는 것이 의미가 있을 것으로 보인다.;It is uncertain whether insulin resistance actually plays a major role in the development of microalbuminuria in non-diabetic persons. Accordingly, we performed a prospective cohort study to evaluate the longitudinal effects of baseline homeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) on the development of microalbuminuria in non-diabetic Korean men. In this prospective cohort study, 1,603 Korean men without microalbuminuria, aged 52.4 ± 10.3 years, were included in 2005 and followed until 2010 with the endpoint being the development of microalbuminuria. Insulin resistance was calculated using the HOMA-IR: fasting serum insulin (uU/mL) × fasting serum glucose (mmol/L)/22.5. Microalbuminuria was defined as a urine albumin-to-creatinine ratio (UACR) of 30-300 mg/g. All participants were divided into three groups according to their level of baseline HOMA-IR. Risk estimations for development of microalbuminuria were analyzed according to the tertile of HOMA-IR using multivariate adjusted Cox proportional hazards model. During 5,465.8 person-years of average follow-up (mean 3.41 ± 1.45 years), microalbuminuria developed in 76 (4.7%) participants between 2006 and 2010. Compared with the 1st tertile of HOMA-IR, the hazard ratios (HRs) and 95% confidence interval (CI) for the development of microalbuminuria of the 2nd and 3rd tertiles were 1.49 (95% CI 0.76-2.76) and 2.63 (1.46-4.71), respectively (P for linear trend = 0.001). After adjusting for multiple covariates (age, γ-glutamyl transferase, HDL-cholesterol, eGFR and baseline UACR, metabolic syndrome, recent smoking status, alcohol intake, regular exercise and hypertension), HRs and 95% CI were 1.15 (0.56 - 2.35) and 2.07 (1.05 - 4.09) for those in the 2nd and 3rd tertiles of HOMA-IR, respectively (P for linear trend = 0.054). The results of our study revealed that HOMA-IR could be a predictor of the development of microalbuminuria in Korean men.