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Renoprotective mechanism of fenofibrate

Title
Renoprotective mechanism of fenofibrate
Authors
손민지
Issue Date
2013
Department/Major
대학원 바이오융합과학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
하헌주
Abstract
만성신질환 환자는 매년 늘고 있으며 여러 합병증을 동반하고 사망률도 높다. 비만은 만성신질환의 주요한 위험요소로 대두되고 있다. Fenofibrate는 peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) 효현제로 고지혈증 치료에 현재 사용되고 있으며 동물모델에서 신장손상에 보호효과를 가지는 것으로 보고되고 있다. 또한 fenofibrate가 내피세포 및 간에서 PPARα를 경유하기보다는 AMP-activated protein kinase (AMPK)를 활성화시켜서 여러 약리학적 작용을 일으킨다는 내용이 보고되었다. 한편, AMPK 활성화는 고지방식이에 의한 신장손상에 보호작용을 지닌다. 따라서, 본 연구에서는 fenofibrate가 AMPK 활성화를 경유하여 고지방식이에 의한 신장 손상을 억제하는지를 검색하였다. C57BL/6 생쥐는 정상식이군, 고지방식이군, 그리고 고지방식이에 fenofibrate를 매일 50 mg/kg 경구로 투여한 3군으로 나누었다. 고지방식이를 투여한 4주 인슐린 저항성이 동반된 것을 확인한 뒤, fenofibrate를 투여하였다. 고지방식이를 12주간 투여한 결과, 단백뇨, 신장섬유화, 염증반응, 그리고 산화적 스트레스가 증가하였고, fenofibrate 투여는 이를 억제하였다. Fenofibrate는 또한 신장의 지방산 산화에 관여하는 효소, 항산화 효소와 자가포식 작용을 유도하였고, 혈중 지방과 인슐린 저항성을 개선하였으며, 신장 AMPK를 활성화시켰다. Fenofibrate는 생쥐 근위세뇨관 세포인 mProx24 세포에서 AMPK를 농도의존적으로 활성화시켰다. Fenofibrate는 또한 지방산산화에 관여하는 효소, 항산화효소, 그리고 자가포식 작용을 증가시켰으며, AMPK 억제제인 compound C는 fenofibrate에 의한 이러한 작용을 억제하였다. 위 결과를 미루어 보아 fenofibrate가 AMPK 신호경로를 활성화시켜 지방산산화, 항산화 효소, 그리고 자가포식 작용을 유도함으로써 신장 보호효과를 지니는 것으로 사료된다. ;Chronic kidney disease (CKD) becomes epidemic worldwide and accompanies high morbidity and mortality. Obesity is recognized as an independent risk factor for CKD. Fenofibrate, a peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) agonist, is an anti-dyslipidaemic drug and has renoprotective effect. It has been reported that adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) rather than PPARα activation mediates fenofibrate effects in endothelial cells and the liver. Since AMPK plays an important role in protecting high fat-induced renal injury, the present study examined the role of AMPK in protective effect of fenofibrate on high fat-induced kidney injury. C57BL/6J mice were divided into 3 groups: normal fat diet (NFD; 18% of total calories from fat), high fat diet (HFD 60% of total calories from fat), and HFD + fenofibrate (50 mg/kg/day p.o.). Fenofibrate was administrated at 4 weeks after the initiation of HFD, when glucose intolerance accompanied, in order to examine its therapeutic effect. Feeding mice a HFD for 12 weeks induced renal injury including proteinuria, morphologic changes, fibrosis, inflammation, and oxidative stress, which were effectively inhibited by delayed treatment of fenofibrate. Fenofibrate also induced enzymes involved in fatty acid β-oxidation, antioxidant enzyme expression, and autophagy and improved plasma lipid profiles and insulin resistance along with activation of renal AMPK in HFD fed mice. For mechanistic study, mProx24 cells (mouse proximal tubular epithelial cells) were treated with fenofibrate. Fenofibrate activated AMPK in a dose-dependent manner. Fenofibrate induced enzymes involved in fatty acid β-oxidation, antioxidant enzyme, and autophagy which were effectively inhibited by co-treatment of compound C, an AMPK inhibitor. Taken together, the present data suggest that renoprotective effect of fenofibrate might be achieved by activation of AMPK signaling pathway which resulted in inducing fatty acid β-oxidation, antioxidant enzyme, and autophagy.
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