Attenuation of colitis in peroxiredoxin II-deficient mice by regulatory T cells

Abstract

Peroxiredoxin II (PrxII)는 세포 내에 있는 과산화 수소와 높은 결합력으로 결합한 후 제거하는 항 산화 효소 중 하나이다. PrxII 유전자 결핍 쥐는 wild type쥐와 비교했을 때, 비장 비대증, 용혈성 빈혈을 제외하고는 크게 다르지 않다. 이것으로 PrxII 유전자가 면역세포 활성을 조절할 수 있다는 것을 제안할 수 있다. 본 연구 에서는 대장염 마우스 실험 모델을 사용하여 T 세포를 매개로 한 면역반응에서의 PrxII 유전자 효과를 연구하고자 하였다. 대장염을 일으키는 화학 물질 중 하나인 Dextran Sulfate Sodium (DSS)를 wild type 쥐에 먹였을 때, 심각한 염증을 유발하는 반면, PrxII 유전자 결핍 쥐에서는 대장염이 감소되는 것을 관찰할 수 있었다. 그것은 DSS를 먹이는 동안의 생존율 증가, 체중 감소율의 감소, 대장 길이 감소율의 감소 그리고, Disease Activity Index (DAI) 수치의 감소로 알 수 있었다. 또한 PrxII 유전자 결핍 쥐 에서는 대식세포의 활성과 수는 증가 되어 있었지만, 대표적인 proinflammatory cytokine인 IFNγ와 IL-6는 감소 되어 있었다. 흥미롭게도 DSS로 인한 대장염 유발시 PrxII 유전자 결핍 쥐에서는 RORγt가 유도되지 않았으며, Foxp3는 증가되었다. 뿐만 아니라, Foxp3+ regulatory T 세포는 DSS 처리된 PrxII 유전자 결핍 쥐에서 증가되었으며, PrxII 유전자를 wild type의 T 세포와 PrxII 유전자 결핍 쥐의 T 세포에 다시 도입 할 경우 Foxp3 발현이 감소되었다. 또한 PrxII 유전자 결핍 세포에서 Foxp3 발현이 증가된 것은 FoxO1 단백질의 안정성에 의해 조절 되는 것으로 사료된다. 마지막으로 wild type과 PrxII 유전자 결핍 쥐의 CD4+ T 세포를 면역 결핍 쥐인 RAG1 유전자 결핍 쥐에 주입할 경우, PrxII 유전자 결핍 T 세포를 주입한 RAG1 유전자 결핍 쥐에서 대장염의 발달이 감소되어 있었다. 이 결과는 FoxO1에 의해 유도된 Foxp3 발현을 저해하여 regulatory T 세포의 분화 생성을 억제하는 PrxII의 새로운 기능을 나타낼 수 있다.;Peroxiredoxin II (PrxII) is an intracellular anti-oxidant enzyme that eliminates hydrogen peroxide with high binding affinity. PrxII knockout (KO) mice showed no obvious phenotype change except splenomegaly with hemolytic anemia, which suggests that PrxII modulates immune cell activity. In this study, we investigated the effect of PrxII on T cell-mediated immune response using an experimental colitis model. While oral administration of dextran sulfate sodium (DSS) induced severe intestinal inflammation in WT mice, PrxII KO mice were resistant to such experimental colitis development as evidenced by increased survival rate, reduced weight loss, decreased colon shortening, and lessened disease activity. Although macrophages of PrxII KO mice were significantly increased in numbers and further activated by DSS treatment, IFNγ and IL-6 production were decreased in PrxII-deficient cells. Interestingly, DSS-induced RORγt induction was impaired but Foxp3 was persisted in draining lymph node cells of PrxII KO mice. Furthermore, we demonstrated that Foxp3+ regulatory T (Treg) cells were sustained in DSS-treated PrxII KO mice and exogenous PrxII suppressed Foxp3 expression in both WT and KO T cells. Increased Foxp3 expression in PrxII KO cells was regulated by FoxO1 stability in the absence of PrxII. Finally, adoptive transfer of CD4+ T cells into RAG1 KO mice demonstrated that PrxII deficiency in CD4+ T cells blocked development of intestinal inflammation in RAG1 KO mice. These results indicate that PrxII functions as a novel suppressor of Treg cell development through inhibition of FoxO1-mediated Foxp3 expression.