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Design and Synthesis of Trisubstituted Pyrimidine Derivatives as Inhibitors of Aurora Kinases
- Title
- Design and Synthesis of Trisubstituted Pyrimidine Derivatives as Inhibitors of Aurora Kinases
- Authors
- 조민정
- Issue Date
- 2008
- Department/Major
- 대학원 생명·약학부약학전공
- Keywords
- 암 치료; Aurora kinase family; 유사세포분열
- Publisher
- 이화여자대학교 대학원
- Degree
- Master
- Abstract
- The Aurora kinase family is key regulator of mitosis, essential for accurate and equal segregation of genomic material from parent to daughter cells. Errors in mitosis can provide a source of the genomic instability that is typically associated with tumorigenesis. Actually, Aurora kinases are overexpressed in a number of human cancers. For these reasons, these kinases have been targeted for cancer therapy.
Among Aurora kinase inhibitors have recently been described, VX-680 (MK-0457, Vertex Pharmaceuticals and Merck & Co.) has shown promising results in in vitro and in vivo studies and has recently entered into phase II clinical trial. Furthermore VX-680 (MK-0457) potently inhibits Abl and the Imatinib-resistant mutant (T3151) that is commonly expressed in refractory CML (chronic myelogenous leukemia) and ALL (acute lymphocytic leukemia).
VX-680 (MK-0457) has a ‘S’ link at 2 position of pyrimidine. When we analyzed patents of Vertex Pharmaceuticals, we found that they focused on analogues that have the ‘S’, ‘N’, and ‘O’ link at 2 position of pyrimidine. On the basis of these findings, we tried to synthesis ‘C’ link analogues instead of ‘S’ link analogues such as VX-680 (MK-0457). As a result, we synthesized trisubstituted pyrimidine derivatives 15a–f having a ‘C’ link.;Aurora kinase family는 유사세포분열의 핵심이 되는 조절인자로 모세포에서 딸세포로 유전 물질이 정확하고 균등하게 분리되는데 필수적이다. 유사세포분열의 오류는 전형적으로 종양형성과 연관되는 유전적 불안정성의 원인으로 제공될 수 있다. 실제로 Aurora kinase는 수 많은 종류의 사람의 암에서 과발현되어왔으며, 이와 같은 이유들로 암 치료의 목표가 되고 있다.
최근까지 보고된 Aurora kinase 억제제 중에서, VX-680 (MK-0457, Vertex Pharmaceuticals and Merck & Co.)이 in vitro와 in vivo에서 전도유망한 결과를 보여주었고, 최근 임상 2상 시험에 진입했다. 뿐만 아니라 VX-680 (MK-0457)은 난치성의 만성 골수성 백혈병과 급성 림프성 백혈병에서 흔히 발현되는, Abl과 Imatinib에 내성이 생긴 돌연변이 T3151을 강하게 억제한다고 알려져 있다.
VX-680 (MK-0457)은 pyrimidine의 2번 위치에 ‘S’ 고리를 가지고 있는데, Vertex Pharmaceuticals의 특허들을 분석해 본 결과, 그들은 VX-680 (MK-0457)의 pyrimidine의 2번 위치에 ‘S’, N’ 그리고 ‘O’ 고리를 가지는 유사화합물들에 관심을 갖고 있다는 것을 알게 되었다. 이러한 분석을 바탕으로, VX-680 (MK-0457)의 S 고리 대신 C 고리를 합성하고자 하였다. 그 결과로, VX-680 (MK-0457)의 S 고리 대신 C 고리를 가지는 trisubstituted pyrimidine 유도체 15a–f를 합성하였다.
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- 일반대학원 > 생명·약학부 > Theses_Master
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