Design and Synthesis of Trisubstituted Pyrimidine Derivatives as Inhibitors of Aurora Kinases

Abstract

The Aurora kinase family is key regulator of mitosis, essential for accurate and equal segregation of genomic material from parent to daughter cells. Errors in mitosis can provide a source of the genomic instability that is typically associated with tumorigenesis. Actually, Aurora kinases are overexpressed in a number of human cancers. For these reasons, these kinases have been targeted for cancer therapy. Among Aurora kinase inhibitors have recently been described, VX-680 (MK-0457, Vertex Pharmaceuticals and Merck & Co.) has shown promising results in in vitro and in vivo studies and has recently entered into phase II clinical trial. Furthermore VX-680 (MK-0457) potently inhibits Abl and the Imatinib-resistant mutant (T3151) that is commonly expressed in refractory CML (chronic myelogenous leukemia) and ALL (acute lymphocytic leukemia). VX-680 (MK-0457) has a ‘S’ link at 2 position of pyrimidine. When we analyzed patents of Vertex Pharmaceuticals, we found that they focused on analogues that have the ‘S’, ‘N’, and ‘O’ link at 2 position of pyrimidine. On the basis of these findings, we tried to synthesis ‘C’ link analogues instead of ‘S’ link analogues such as VX-680 (MK-0457). As a result, we synthesized trisubstituted pyrimidine derivatives 15a–f having a ‘C’ link.;Aurora kinase family는 유사세포분열의 핵심이 되는 조절인자로 모세포에서 딸세포로 유전 물질이 정확하고 균등하게 분리되는데 필수적이다. 유사세포분열의 오류는 전형적으로 종양형성과 연관되는 유전적 불안정성의 원인으로 제공될 수 있다. 실제로 Aurora kinase는 수 많은 종류의 사람의 암에서 과발현되어왔으며, 이와 같은 이유들로 암 치료의 목표가 되고 있다. 최근까지 보고된 Aurora kinase 억제제 중에서, VX-680 (MK-0457, Vertex Pharmaceuticals and Merck & Co.)이 in vitro와 in vivo에서 전도유망한 결과를 보여주었고, 최근 임상 2상 시험에 진입했다. 뿐만 아니라 VX-680 (MK-0457)은 난치성의 만성 골수성 백혈병과 급성 림프성 백혈병에서 흔히 발현되는, Abl과 Imatinib에 내성이 생긴 돌연변이 T3151을 강하게 억제한다고 알려져 있다. VX-680 (MK-0457)은 pyrimidine의 2번 위치에 ‘S’ 고리를 가지고 있는데, Vertex Pharmaceuticals의 특허들을 분석해 본 결과, 그들은 VX-680 (MK-0457)의 pyrimidine의 2번 위치에 ‘S’, N’ 그리고 ‘O’ 고리를 가지는 유사화합물들에 관심을 갖고 있다는 것을 알게 되었다. 이러한 분석을 바탕으로, VX-680 (MK-0457)의 S 고리 대신 C 고리를 합성하고자 하였다. 그 결과로, VX-680 (MK-0457)의 S 고리 대신 C 고리를 가지는 trisubstituted pyrimidine 유도체 15a–f를 합성하였다.