케토프로펜-모노스테아린 Pharmacosome의 제조 및 평가

Abstract

Pharmacosome can be defined as a colloidal dispersion of drugs covalently bound to lipids and may exist as ultrafine vesicular, micellar or hexagonal aggregates of the drug-lipid complex. Such compound can be a strongly amphiphilic molecule, which facilitates membrane transfer and improves bioavailability. The approach of the pharmacosome can make avoid the problems of the drug incorporation into the liposome, the drug leakage from the carrier and the insufficient shelf stability. This thesis evaluates the bioavailability and the ulcerogenic activity of ketoprofen-monostearin pharmacosome (KT-pharmacosome). Ketoprofen, a potent analgesic non-steroidal anti-inflammatory drug, is effective in the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis and the associated arthritic disorders. However, it exhibits gastrointestinal side effect associated with all NSAIDs. To prepare the pharmacosome, drug-lipid complex was synthesized from ketoprofen and monostearin using active titanium catalysts. Fine particle was prepared by homogenization of melted ketoprofen-monostearin complex dispersed in aqueous solution. In vitro dissolution experiments showed that dissolution rate of KT-pharmacosome is 2-fold higher than that of ketoprofen in pH 1.2, 5.5, and 6.8 dissolution media. Dissolution profiles of ketoprofen were different in various dissolution media. On the other hand, KT-pharmacosome demonstrated similar dissolution profiles except in pH 1.2 dissolution medium. KT-pharmacosome was administrated intravenously, orally and intramuscularly to rat and the pharmacokinetic parameters were compared. In addition, ulcerogenic activity was observed. Compared with the application of ketoprofen, KT-pharmacosome significantly increased the Cｍａｘ, AUC and bioavailability of oral administration. After oral administration of ketoprofen and KT-pharmacosome was 0.6 times less irritating to the gastric mucosa than ketoprofen. This thesis confirms ketoprofen-monostearin harmacosome formulation improves the bioavailability and reduces the gastrointestinal side effect.

Key words : ketoprofen, monostearin, pharmacosome, dissolution, bioavailability, Cｍａｘ, AUC, gastric ulceration ; Pharmacosome은 리포좀의 불완전한 약물봉입, 안정성 등의 문제점을 해결하면서 양측성향으로 수용성과 지용성의 약물운반이 가능하고 생체내에서 쉽게 제거 될 수 있으며 뛰어난 생체적합성을 가진 장점을 동시에 만족할 수 있는 제형으로 약물과 지질의 복합체를 만들어 ultrafine particle, micellar, hexagonal aggregate등의 colloidal dispersion을 만들어 생체이용율을 높이고 위장장애 등의 부작용을 줄일 수 있다고 보고되어 있다. 본 논문에서는 비스테로이드성 진통소염제의 하나로 골관절염, 류마티즘, 기타 관절염의 치료에 널리 사용되고 있으며, 다른 비스테로이드계 진통소염제와 마찬가지로 위궤양, 위장관 출혈과 오심, 상복부불쾌감 등의 부작용을 나타내는 케토프로펜을 모델약물로 하여 약물의 용해도를 높이고 흡수를 촉진하여 생체내 이용율을 높이고 위장에서의 직접 작용을 방지하여 부작용을 줄일 수 있는 제형으로 pharmacosome을 제조하였다. 케토프로펜과 모노스테아린을 사용하여 active titanium을 촉매로서 약물-지질복합체를 만들고 이를 용점 이상의 온도에서 녹이고 homogenizer로 미세 분산 시키고 0℃ 빙욕에서 냉각하면서 미세입자로 하여 harmacosome을 제조하였다. 제조한 KT-pharmacosome을 가지고 방출시험 및 랫트를 이용한 경구 및 근육주사 후 약물의 생체 내 거동과 pharmacokinetic parameter등을 케토프로펜과 비교 관찰하였으며 경구투여에 의한 위궤양의 발생정도를 관찰하였다. 방출시험 결과 방출액의 pH 1.2, 5.5, 6.8에서 케토프로펜에 비하여 방출속도는 2배정도 빨랐으며 케토프로펜이 pH가 증가함에 따라 방출속도가 증가하는 것과는 달이 KT-pharmacosome은 pH 1.2를 제외하고는 pH 변화에 의한 방출속도의 차이는 거의 없었다. 또한 경구투여에서는 케토프로펜에 비하여 KT-pharmacosome을 투여하였을 때 약물의 흡수가 증가되어 AUC와 Cｍａｘ 및 생체내이용율이 1.6 ∼ 1.7 배 유의적으로 증가하였다. 경구투여에 의한 위궤양 형성 시험결과 약물의 위점막에 대한 직접작용을 감소시켜 궤양 형성 정도를 감소시켰다. 위와 같은 결과로부터 케토프로펜-모노스테아린 복합체의 pharmacosome을 제조하여 약물의 흡수를 촉진시켜 생체내 이용률을 높이고 부작용을 줄일 수 있는 유효한 제제로 이용될 수 있음을 확인하였다.

주요어 : 케토프로펜, 모노스테아린, pharmacosome, 방출속도, AUC, Cｍａｘ, 생체내 이용율, 위궤양