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A Total Synthesis of Aliskiren

Title
A Total Synthesis of Aliskiren
Authors
남계옥
Issue Date
2013
Department/Major
대학원 화학·나노과학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
고수영
Abstract
본 연구에서는 항고혈압제제인 aliskiren을 합성하되 기존의 합성 경로와 차별화된 새로운 방법을 고안하고자 하였다. Renin inhibitor로써 aliskiren은 최초의 nonpeptidic한 경구용 고혈압 치료제이며 renin-angiotensin aldosterone system (RAAS)의 메커니즘을 조절함으로써 혈압 강화 효과를 나타낸다. 이는 기존의 angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEi) 혹은 angiotensin II receptor blockers (ARBs)에 의한 혈압 조절과는 차별화된 작용 기전을 나타내며, 이러한 renin inhibitor의 작용 기전과 장점을 근거로 이에 대한 다양한 연구가 진행 중이다. 본 연구에서는 효과적인 항고혈압제제인 renin inhibitor 중 하나인 aliskiren을 좀 더 효율적인 방법을 통해 합성하고자 하였으며, 이에 따라 다양한 합성 경로를 고안하였다. Aliskiren의 합성은 핵심 중간체로써 trans-cisoid-trans-Bis-lactone을 이용하여 이루어졌다. 이 중간체는 isopropyl group이 도입된 C2, C7과 O-function이 결합한 C4, C5의 입체 구조 모두 원하는 (S)-configuration을 갖는다. 다만, aliskiren합성의 완성을 위해 두 개의 O-function은 좌, 우 end group의 도입 과정에서 aminoalcohol function으로 regio, stereoselective하게 도입하는 과정이 필요하였다. 이 핵심 중간체는 크게 세 가지 합성 경로를 통하여 합성할 수 있었는데, O-function이 결합된 탄소의 configuration을 조절한 unalkylated bislactone 에 입체 선택적으로 isopropyl group을 도입하여 합성하는 방법, O-function이 결합된 탄소의 configuration을 컨트롤한 출발 물질에서 Horner-Emmons -Wadsworth reaction과 epimerization을 이용하여 합성하는 방법, 마지막으로 Evans' chiral auxiliary를 이용한 입체 선택적인 isopropyl gourp의 도입과 dihydroxylation을 통한 lactonization을 거쳐 합성하는 방법이다. 이렇게 합성된 핵심중간체에 Aryl-Li을 이용한 Bis-lactone ring을 수행하였고 이 때, C2-symmetry를 지닌 중간체의 장점을 이용하여, 방향에 무관하게 한 쪽의 ring을 opening하였다. 이후 Br-, N3-을 이용한 두 번의 SN2 reaction으로 hydroxyl amine을 원하는 입체 구조로 도입하였다. Aliskiren의 오른쪽 골격은 이에 상응하는 amine을 이용하여 ring opening과 동시에 도입할 수 있었으며, reduction 과정을 거쳐 aliskiren을 free base 형태로 합성하였다. 전체 합성 경로는 각각 18, 14, 12, 11-steps 이었으며 가장 효율적인 경로의 11-steps으로 수득률은 0.83%였다. ;Hypertension is a major risk factor for cardiovascular diseases such as stroke, myocardial infarction, and heart failure, the leading causes of death in the world. The hydroxyethylene dipeptide isostere has been designed to mimic the transition state of the peptide bond cleavage, and has been incorporated in the structures of several drug molecules that act as protease inhibitors. Among them is aliskiren, a renin inhibitor, which is unique for being the first orally active, efficient, non-peptidic drug for treatment of hypertension. Many diverse synthetic approaches have been reported in the literature, and we developed several new efficient methods for the synthesis of aliskiren. We noted the “pseudo-symmetric” nature of the octanoic acid backbone. The two isopropyl groups are attached at the palindromic C-2 and C-7, both with (S)-configurations, and the two heteroatoms (aminoalcohol function) are at C4, C5 both with (S)-configurations. Therefore, we synthesized a symmetric precursor, trans-cisoid-trans-Bis -lactone, as a key a intermediate, then desymmetrized by introducing the end groups. Left-hand fragment of aliskiren was introduced by the ring-opening addition of Ar-Li to the lactone. Then we performed double SN2 reactions to introduce the amine group with correct configuration. The remaining lactone ring was opened with the right-end amino group. Reduction of the azide group yielded aliskiren. In conclusion, a synthesis of aliskiren was achieved in 11-steps (shortest) and 0.83% overall yield starting from oxazolidinone.
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일반대학원 > 화학·나노과학과 > Theses_Master
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