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한국인 다낭난소증후군 환자의 전장 유전체 연관성 분석

한국인 다낭난소증후군 환자의 전장 유전체 연관성 분석
Other Titles
Genome-Wide Association Study (GWAS) of Polycystic Ovary Syndrome in Korean Women
Issue Date
대학원 의학과
이화여자대학교 대학원
연구목적: 다낭난소증후군(Polycystic ovary syndrome, 이하 PCOS)는 희발월경, 고안드로겐증, 다낭난소를 특징으로 나타내는 병으로 배란장애성 불임의 가장 흔한 원인이 되고 있는 병이다. PCOS 발생에 기여하는 유전적 요인을 규명하기 위해 많은 연구들이 진행되었으나 충분히 환자군을 확보하여 통계적 검증력을 갖춘 반복 검증된 연구가 드물고 아직 PCOS의 진단 기준이 통일되지 않아 연구의 이질성이 큰 문제가 있다. 본 연구에서는 PCOS 발생에 기여하는 유전적 다형성(SNP)을 관찰하기 위해 중국 한족 외 최초로 한국인 PCOS 환자와 대조군에서 전장 유전체 연관성 분석 연구 (genome-wide association study)를 진행하였고 세 가지 다른 PCOS 진단 기준을 비교 분석하였다. 연구방법: 2008년부터 2010년까지 동안 모집된 ESHRE 진단 기준을 만족하는 한국인 PCOS 환자 935명과 대조군 950명에서 Illumina HumanOmni1 Quad v1 마이크로어레이를 이용하여 유전형분석을 시행하였다. 유전체 정도관리 후 총 636,870 개의 SNP가 분석에 이용되었다. 통계 분석에 PLINK (를 사용하였고 유전형으로 부가(additive) 모델의 가정 하에 표현형과의 관련성을 분석하였다. PCOS 연관성 유전자는 3가지 다른 PCOS 기준 (ESHRE, AES 및 NIH)에서 비교하였다. 결과: 전장 유전체 연관성 분석 결과 세 가지 진단기준에서 모두 PCOS와 강력한 연관성을 나타내는 유전자는 염색체 1p21.1 위치의 olfactomedin3 (OLFM3) 인근의 rs11164278 (odds ratio, 1.533, P = 1.53×10-8), 17q23.2 위치의 T-box transcription factor 2 (TBX2) 내의 rs2197445 (odds ratio, 1.492, P = 1.03×10-7), 16p13.3의 SRY (sex determining region Y)-box 8 (SOX8) 인근의 rs500492 (odds ratio, 1.459, P = 1.11×10-7), 9q21.3의 proprotein convertase subtilisin/kexin type 5 (PCSK5) 인근의 rs4745427(odds ratio, 1.494, P = 2.68×10-7)이 있었다. PCOS 환자에서 희발월경, 조모증, 고안드로겐증, 다낭난소, 당뇨병, 비만의 감수성 유전자를 분석하였고 결과 PCOS 감수성 유전자로 확인된 rs4745427이 희발월경의 가장 강력한 감수성 유전자로 확인되었다 (odds ratio, 0.34, P=4.51×10-18). PCOS 환자에서 rs475427 A/G의 AA, AG 유전형을 가지는 환자들은 GG 유전형을 가지는 환자들에 비하여 유의하게 월경횟수가 적었다 (GG, 7.8  2.2 vs. AG, 6.2 1.8 vs. AA, 5.9  1.6 회/년, P < 0.05). 결론: 결론적으로 우리는 세 가지 PCOS 진단기준을 이용하여 강력한 연관성을 보이는 새로운 PCOS 감수성 유전자들 OLFM3, TBX2, SOX8, PCSK5를 밝혀냈다. 향후 다른 인구집단에서의 검증 연구를 통하여 추가적인 확인 절차 및 PCOS에서 이들 유전자의 기능에 대한 연구가 필요하다.;Backgrounds - Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common cause of anovulatory infertility and is characterized by oligomenorrhea, hyperandrogenism, and polycystic ovary. Numerous studies had been conducted to identify genetic factors of PCOS. However, most of them were flawed by lack of reproducibility. Heterogeneity due to the inconsistent PCOS criteria are a inherent problem in PCOS studies. To identify causative genes of PCOS, we conducted a genome-wide association study (GWAS) of PCOS in Korean women using 3 different PCOS criteria. Materials and methods – A total of 935 PCOS women according to European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) criteria and 950 control women were genotyped using Illumina HumanOmni1 Quad v1 microarray gene chip. A total of 636,870 single nucleotide polymorphisms(SNPs) were used for analysis after quality control. The results were processed by PLINK ( and the association between genotypes and PCOS risk was assessed by logistic regression analysis in an additive model. We compared the PCOS associated loci in three different definitions (ESHRE, Androgen Excess Society(AES), National Institute of Children’s Health and Disease (NICHD)) Results – We identified 5 SNPs that are strongly associated with PCOS in all three different criteria. They are rs11164278 (odds ratio, 1.533, P = 1.53×10-8) near olfactomedin3 (OLFM3), rs2197445 (odds ratio, 1.492, P = 1.03×10-7) in T-box transcription factor 2 (TBX2), rs500492 (odds ratio, 1.459, P = 1.11×10-7) near SRY (sex determining region Y)-box 8 (SOX8), and rs4745427(odds ratio, 1.494, P = 2.68×10-7) near proprotein convertase subtilisin/kexin type 5 (PCSK5). Among these SNPs, rs4745427 was the most significant SNP that is associated with oligomenorrhea among PCOS women at P=4.511×10-18. PCOS women with rs4745427 A/G and A/A genotypes showed significantly lower menstrual number per year compared to those with G/G genotype (AA 5.9 ± 1.6 vs. AG 6.2 ± 1.8 vs. GG, 7.8 ± 2.2 cycles/year, P < 0.05). Conclusions – In conclusion, we identified OLFM3, TBX2, SOX8, PCSK5 using three different PCOS criteria as PCOS susceptibility genes. Among these genes, rs4745427 near PCSK5 was the most significant SNP that is associated with oligomenorrhea among PCOS women. Further replication studies in other populations are needed to confirm our study results.
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