Reboxetine 합성에 관한 연구

Abstract

Reboxetine은 ADHD(Attention Deficit Hyperactivity Disorder)의 치료제로서 항우울제의 일종이다. Reboxetine은 sNRI로 작용하여 시냅스 틈 사이의 노르에피네프린과 도파민의 농도를 높이는 방식으로 환자를 치료한다. Reboxeitne은 두 개 의 stereogenic center가 있으며 시중에는 (R,R)-과 (S,S)-Reboxetine이 섞인 상태로 판매되고 있다. 하지만 (S,S)-reboxetine 형태가 (R,R)-reboxetine 형태보다 24배 이상 NAT(norepinephrine transporter)와 잘 결합함이 밝혀짐에 따라 거울상 이성 체 적으로 순수한 (S,S)-reboxetine의 합성의 중요성이 부각되었다. 본 연구에서는 Asymmetric dihydroxylation을 이용하여 거울상 이성체적 로 순수한 (S,S)-Reboxetine을 합성하고자 하였다. 또한 반응을 보다 효율적으로 진행하기 위해 일련의 반응과정을 한 번에 진행하는 tandem reaction을 계획하였다. 따라서 tandem reaction에 넣어주는 반응물들이 가능하면 다음단계의 반응에 영향을 주지 않는 조건을 찾는 것이 필요했다. 연구 결과 cyclic sulfate를 출발 물질로 하는 tandem reaction에서는 중간단계에서 생성된 oxide와 sulfate가 물의 존재 하에서 분자 내 반응을 일으켜 epoxide를 생성함이 밝혀졌으며 생성된 epoxide가 주위에 존재하는 nucleophile과 반응하여 (S,R)-Reboxetine isomer의 전구 체를 생성함을 알 수 있었다. 추가적인 연구를 진행한다면 tandem reaction을 이용한 Reboxetine isomer의 합성 수율 을 최적화 할 수 있으며 Reboxetine isomer를 이용한 Reboxetine의 합성 또한 가능할 것이라 생각한다.;Reboxetine is a drug for depression and attention deficit hyperacitivity disorder (ADHD). Reboxetine is a selective norepinephrine reuptake inhibitor(sNRI). Its main function is to increase concentration of norepinephrine and dopamine in the synaptic cleft. Among reboxetine enatiomers, (S,S)-reboxetine presents the best affinity and selectivity for norepinephrine transporter (NET). Therefore, its significance was being magnified that synthesis of enantiopure (S,S)-Reboxetine. We used asymmetric dihydroxylation in order to synthesis of (S,S)-reboxetine. For more efficient synthesis, we planed tandem reaction that consecutive series of intermolecular organic reactions. Therefore, we needed to find a condition that reagents in tandem reaction do not affect next step reactions. In this study, we could figure out intermolecular reaction between oxide and sulfate that was produced in tandem reaction. And the epoxide reacted with nucleophile, then precursor of (S,R)-reboxetine isomer was synthesized. If more study were fulfilled, it will be optimized synthesis of Reboxetine isomer that was synthesized from tandem reaction, and be possible to synthesis of Reboxetine from Reboxetine isomer which was produced by tandem reaction.