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Synthetic Studies Toward the Total Synthesis of Tamiflu

Title
Synthetic Studies Toward the Total Synthesis of Tamiflu
Authors
금지은
Issue Date
2008
Department/Major
대학원 화학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Abstract
This study intends to synthesize oseltamivir phosphate (Tamiflu??), an anti-influenza drug, through the new route starting from an acyclic substrate and would like to provide alternative sources of Tamiflu. There are growing concerns around the world about the spread of the avian influenza virus. Governments try to stockpile Tamiflu, the only commercially available antiviral drug, whereas the supply of this drug is limited due to the shortage its raw materials extracted from natural sources. Therefore, it became a critical issue to find new synthetic routes to Tamiflu that would substitute the preexisting method. Recently, some studies have reported new syntheses after the development of commercial Gilead-Roche methods. However, most of them starts off with synthesis of carbocyclic skeletone and then introduced each functional group to the cycle. As the cyclic system is rigid, there is less reaction that can be used to introduce functional groups and it may become too complicated to take steps to adjust the configuration of each center. In this study, we would like to present the new synthesis starting from an acyclic substrate. Thereby we intended to develop a synthetic strategy to adjust the configuration of each center first and then to cyclize the acyclic skeleton. The anti-anti-stereochemical arrangement of the three functional groups of cyclic Tamiflu would come from the syn-syn-stereochemical arrangement of acyclic precursor. Cyclization will be accomplished through intramolecular aldol condensation between terminal aldehyde and β-carbon of ethyl ester. We started the synthesis with (R)-glyceraldehyde acetonide with C-2 stereocenter which becomes the alkoxy group of Tamiflu. Four carbons have been introduced to (R)-glyceraldehyde acetonide by Grignard reaction and Claisen rearrangement, and it became the acyclic skeletone with 7 carbons. After the OsO4 dihydroxylation of E-alkene on the acyclic skeletone, two vicinal hydroxyl groups, which become the two amino groups of Tamiflu, were introduced to the compound. The isomer with the configuration needed, D-erythro-syn-diol, became a lactone with the intramolecular transesterification of the diol. It was possible to introduce diamino groups on the hydroxyl centers without wasteful protection and deprotection processes by using the lactone. C-2, C-3 centers were destroyed by the formation of the enolate after the aldehyde oxidation and C-4 center by the intramolecular SN2 substitution with the deprotonated acetamide group on C-3 center. O,N-Acetonide protection of C-2 and C-3 functional groups could solve both problems. Conversion of D-mannitol to acyclic precursor 47 was accomplished in 1.05% yield via 14 steps.;본 연구에서는 기존의 합성방법과는 차별화 된 새로운 경로로 조류독감 치료제 Tamiflu를 합성하여 한정된 원료로 인한 Tamiflu의 공급 부족 문제를 해결할 수 있는 대안을 제시하고자 하였다. 조류독감으로 인한 보건 위협이 심각해지고 있는 이 때에 유일하게 시판되는 조류독감의 치료제 Tamiflu는 식물추출물로부터 유래되는 원료가 한정되어 있어 수요에 비해 생산량이 크게 부족한 실정이다. 따라서 천연물 원료를 사용하지 않고 전혀 새로운 물질로 Tamiflu를 합성하는 경로를 개발하는 일은 시급하고도 중요한 과제이다. 최근 새로운 경로로 Tamiflu를 합성하는 연구결과들이 발표되고 있으나 대부분의 연구들이 carbocyclic skeleton을 우선 확보하고 나서 각 작용기를 도입하는 방향으로 합성경로를 전개하였다. Cyclic system은 acyclic system에서 보다 적용할 수 있는 반응이 한정적이기 때문에 각 작용기의 입체성을 원하는 대로 조절하는 일이 복잡해 질 수 있다. 이에 본 연구에서는 acyclic starting material에서 출발하여 필요한 작용기를 도입하고, stereochemical configuration을 조절한 후 고리화반응을 통하여 최종 골격을 확보하는 합성 전략을 확립하려 하였다. 고리형 Tamiflu의 세 작용기 사이의 anti-anti-stereochemical arrangement는 syn-syn-stereochemical arranegement를 갖는 비고리형 전구체로부터 얻을 수 있을 것이고, 최종적으로 분자 내 aldol condensation을 통해 비고리형 전구체를 cyclization하기로 전략을 세웠다. Tamiflu의 alkoxy기의 configuration으로 이어지는 C-2 center를 가지고 있는 (R)-1,2-isopropylideneglyceraldehyde로부터 합성을 시작하였다. Grignard reaction과 Claisen rearrangement를 통해 (R)-glyceraldehyde acetonide의 탄소 골격을 연장하여 7개의 탄소로 이루어진 acyclic skeletone을 합성하였다. Tamiflu의 diamino 작용기가 위치할 E-alkene에 OsO4 dihydroxylation을 하여 D-erythro-syn-diol을 합성하였고, 이 diol의 transesterification으로 얻어지는 lactone을 중간체로 사용하여 diol의 한 쪽hydroxy기를 별도의 protection과 deprotection 과정없이 선택적으로 amino기로 치환하였다. C-1 aldehyde의 enolate 생성으로 인한 C-2, C-3 center의 파괴나 C-3 acetamide 기의 deprotonation으로 인해 생성된 nucleophile이 C-4 center와 분자 내 치환반응을 일으켜 C-4 작용기를 파괴하는 결과는 C-2와 C-3의 작용기를 O,N-acetonide protection하여 한번에 해결할 수 있었다. 전체 합성 경로 중 14 단계까지 진행한 전구체를 1.05%의 수득률로 얻을 수 있었다.
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일반대학원 > 화학·나노과학과 > Theses_Master
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