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Differential effects of interleukin-6 and -10 on skeletal muscle and liver insulin action in vivo

Title
Differential effects of interleukin-6 and -10 on skeletal muscle and liver insulin action in vivo
Authors
김효정
Issue Date
2004
Department/Major
대학원 의학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Doctor
Abstract
연구목적 : 염증반응을 일으키는 시토카인인 인터루킨(IL)-6는 제2형 당뇨병, 비만, 암, 인체면역결핍바이러스와 연관된 지방이상증 등 인슐린저항이 있는 여러 질병에서 증가되어 있다. 최근 IL-6의 다형태가 인슐린저항과 연관되어 있다는 보고가 있었으나 IL-6가 생체내에서 인슐린 작용과 포도당 대사에 미치는 영향에 관한 연구는 많지 않다. 이에 본 연구는 생체내에서 인슐린저항의 발생에 미치는 IL-6의 역할과 기전을 규명하고자 시행되었다. 또한 항염증작용을 가진 시토카인인 IL-10을 같이 투여한 후 IL-6만을 투여하였을 때의 효과와 비교하고자 하였다. 연구방법 : 14-15주 연령의 C57BL/6 생쥐에 IL-6 (0.5 mg/h)를 2시간동안 전처치한 후 정상혈당 고인슐린 클램프 검사를 시행하여 전신 및 근육과 간조직의 포도당 대사를 측정하였다. 또한 인슐린 작용의 중요한 신호전달물질인 IRS-1, 2와 연관된 PI 3-kinase 활성도를 측정하였고 조직에서 인슐린저항을 유발하는 것으로 알려져있는 세포내 fatty acyl-CoA 농도를 측정하였다. 다음으로 IL-10 (0.5 mg/h)을 IL-6와 2시간동안 같이 전처치한 후 정상혈당 고인슐린 클램프 검사를 시행하였고 IL-6를 투여한 군과 인슐린 작용을 비교하였다. 마지막으로 IL-6와 IL-10의 작용기전을 규명하기 위해 intralipid emulsion (5 ml·kg-1·hr-1)을 5시간동안 전처치하여 인슐린저항을 유발한 군과 IL-10 (0.2 mg/hr)을 intralipid와 같이 전처치한 군에서 동일한 방법으로 정상혈당 고인슐린 클램프 검사를 시행하였다 결과 : 이 실험에서 IL-6는 간의 포도당 생산을 억제하는 인슐린의 능력을 저해하였고 이는 간에서 IRS-2와 연관된 PI 3-kinase 활성도의 저하와 연관이 있었다. IL-6의 주입은 또한 근육에서 인슐린에 의해 매개되는 포도당 섭취를 감소시켰고 이는 IRS-1과 연관된 PI 3-kinase 활성도의 저하 및 근육의 fatty acyl-CoA 농도 증가와 연관이 있었다. 반면, 항염증작용을 가진 시토카인인 IL-10을 같이 주입하였을 때 IL-6에 의해 유발된 간의 인슐린 작용과 신호전달체계의 결함이 회복되었다. 또한 IL-10을 같이 주입하였을 때 IL-6와 intralipid의 주입에 의해 유발된 근육의 인슐린 작용과 신호전달체계의 결함이 회복되었는데 이러한 효과는 근육의 fatty acyl-CoA 농도 감소와 연관이 있었다. 결론 : 본 연구결과, IL-6는 생체내에서 근육과 간의 인슐린 작용을 저해하였고 IL-10은 IL-6와 intralipid 주입에 의해 유발된 인슐린저항을 회복시켰으며, 그 기전은 세포내 fatty acyl-CoA의 농도와 연관이 있었다. 이는 인슐린저항의 병인에서 염증작용을 유발하는 시토카인의 역할이 중요하고 이러한 작용을 차단함으로서 인슐린저항의 새로운 치료가능성을 모색할 수 있음을 시사해 준다.;The circulating level of inflammatory cytokine interleukin (IL)-6 is elevated in various insulin-resistant states including type 2 diabetes, obesity, cancer, and HIV-associated lipodystrophy. To determine the role of IL-6 in the development of insulin resistance, we examined the effects of IL-6 treatment on whole-body insulin action and glucose metabolism in vivo during hyperinsulinemic-euglycemic clamps in awake mice. Pretreatment of IL-6 blunted insulin's ability to suppress hepatic glucose production and insulin-stimulated insulin receptor substrate (IRS)-2-associated phosphatidyl-inositol (PI) 3-kinase activity in liver. Acute IL-6 treatment also reduced insulin-stimulated glucose uptake in skeletal muscle, and this was associated with defects in insulin-stimulated IRS-1 associated PI 3-kinase activity and increases in fatty acyl-CoA levels in skeletal muscle. In contrast, we found that co-treatment of IL-10, a predominantly anti-inflammatory cytokine, prevented IL-6-induced defects in hepatic insulin action and signaling activity. Additionally, IL-10 co-treatment protected skeletal muscle from IL-6 and lipid-induced defects in insulin action and signaling activity, and these effects were associated with decreases in intramuscular fatty acyl-CoA levels. This is the first study to demonstrate that inflammatory cytokines IL-6 and IL-10 alter hepatic and skeletal muscle insulin action in vivo, and the mechanism may involve cytokine-induced alteration in intracellular fat contents. These findings implicate an important role of inflammatory cytokines in the pathogenesis of insulin resistance.
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