Synthesis of 3, 4-benzocoumarin using palladium-catalyzed cross-coupling reaction

Abstract

Dibenzo[b,d]-pyran-6-one 유도체들은 최근 그 약학적 유용성들이 밝혀지면서 관심을 받고 있는 여러가지 천연물에 포함되어 있다. 그 중 6H-dibenzo-(b,d)-pyran-6-one(3,4-benzocoumarin)을 합성하였는데, 먼저 palladium complex를 촉매로 한 유기금속화합물과 유기친전자체의 탄소-탄소 cross-coupling 반응을 이용하여 ethyl 2-(2-methoxyphenyl)benzoate를 합성하고 이 화합물을 deprotection, cyclization시켜서 최종 생성물을 얻었다. Cross-coupling 반응에서 유기금속화합물로는 non-basic하여 공기중에서 안정할 뿐 아니라 온화한 조건에서도 반응이 가능한 θ-methoxyphenyl-boronic acid와 θ-methoxyphenyltrimethylstannane을 선택하였고, 유기친전자체로는 ethyl 2-bromobenzoat와 ethyl 2-trifluoromethanesulfonylbenzoate를 이용하였다. 먼저 organoborane을 이용하는 Suzuki 반응으로서 θ-methoxyphenyl-boronic acid와 ethyl 2-bromobenzoate의 cross-coupling 반응에 대하여 살펴보았다. 연구 결과 촉매가 반응에 반드시 필요함을 알 수 있었고 palladium을 중심 금속으로 갖고 있는 dichloro[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] palladium(Ⅱ)(PdCl_(2)(dppf))와 tetrakis(triphenylphophine)palladium(0) (Pd(PPh_(3))_(4))가 dichlore[1,3-bis(diphenylphosphino)propane]nickel(Ⅱ) NiCl_(2)(dppp)보다 좋은 결과를 주었다. 또한 이 반응에는 염기가 반드시 첨가되어야만 했고, K_(3)PO_(4)를 3당량 썼을 때 수득률이 가장 좋았다. 그리고 반응에 미치는 용매효과에 대하여 살펴보았는데, 극성이 커서 염기의 이온화에 도움을 주고 높은 온도에서 반응을 시킬 수 있는 장점이 있어 좋은 결과를 주리라 기대했던 DMF보다는 보다 극성이 작은 dioxane이나 THF에서 오히려 반응이 더 잘 진행하였다. 이와 같은 결과로부터 본 연구의 Suzuki 반응에서는 transmetallation 과정의 중간체로 생각되는 anionic character를 가진 물질의 안정화 정도가 용매의 영향을 받아 전체 반응속도에 큰 영향을 끼친다고 추측할 수 있었다. 마지막으로 유기친전자체로 organic halide인 ethyl 2-bromobenzoate 대신 최근 관심이 증대되어온 aryltriflate로서 ethyl 2-trifluoromethanesulfonyl- benzoate를 사용하여 보았다. 실험 결과 PdCl_(2)(dppf) 촉매에서는 Br□OTf인 반응성을 보여주었으나 Pd(PPh_(3))_(4)를 사용하였을 때는 Br>OTf로 triflate의 반응성이 떨어졌다. 이는 triflate가 좋은 리간드로 작용할 수 없기 때문이라고 생각되어 KBr을 자유리간드로 첨가함으로써 반응성을 bromide와 같은 수준으로 증가시킬 수 있었다. Organostannane을 cross-coupling 반응의 유기금속화합물로서 사용하는 Stille 반응에 대해서도 살펴보았다. θ-methoxyphenyltrimethylstannane과 ethyl 2- bromobenzoate의 반응에서도 PdCl_(2)(dppf)가 좋은 촉매효과를 나타내었으나 촉매 없이도 약간의 생성물이 얻어졌다. 그러나 원하는 생성물 외에도 homocoupling에 의한 것, methyl group의 transfer에 의한 것 둥 많은 부산물들이 함께 얻어졌다. 용매효과에서는 Suzuki 반응과는 다른 흥미로운 결과를 얻었는데, Pd(Ⅱ) 촉매하에서는 반응온도에 영향을 받았고 Pd(0) 촉매하에서는 용매의 극성에 영향을 받았다. 특히 Pd(0) 촉매를 사용한 경우에 사용한 용매들 중 극성이 가장 큰 acetonitrile이 효과가 가장 좋았고, Suzuki 반응에서 좋을 결과를 주었던 dioxane에서는 생성물이 전혀 검출되지 않았다. 위의 결과들로부터 Stille 반응에서의 용매효과는 transmetalation보다는 reductive elimination 과정에서 더 크게 나타났을 것이라고 생각할 수 있었고, regeneration된 Pd(0)의 형태를 추정할 수 있었다. 그리고 triflate를 유기친전자체로 사용한 실험으로부터 작기는 했지만 자유리간드의 효과를 다시 확인하였다. triflate의 반응성이 bromide보다 더 작기는 했으나, 유기친전자체로 이용할 수 없었던 hydroxy group을 사용할 수 있었다는데 그 의의를 둘 수 있다. 마지막으로 ethyl 2-(2-methoyphenyl)benzoate의 methoxy group을 boron-tribromide를 이용하여 hydroxy group으로 deprotection 시키고 acetic acid하에서 reflux하여 cyclization 시킴으로써 최종 생성물인 3,4-benzocoumarin을 합성하였다.;The cross-coupling of organoelectrophiles with various organometallic reagents in the presence of palladium complex as a catalyst has been the most efficient method for carbon-carbon bond formation on aromatic nuclei. The reaction conditions were sufficiently mild so that a variety of functionalized biaryl compounds could be easily obtained. In the present study, 6H-dibenzo[b,d]-pyran-6-one(3,4-benzocoumarin) was synthesized by using palladium-catalyzed cross-coupling, deprotection and cyclization sequentially. Ethyl 2-(2-methoxyphenyl)benzoate was an intermediate for 3,4-benzocoumarin. In order to prepare ethyl 2-(2-methoxyphenyl)benzoate Θ-methoxy- phenylboronic acid(Suzuki reaction) and Θ-methoxyphenyltrimethylstannane (Stille reaction) readily accessible by lithiation-transmetalation and stable in the air were selected as appropriate organometallic reagents in the reaction with ethyl 2-bromobenzoate. A systematic study of various solvents, bases, and catalysts on Suzuki reaction revealed that the combination of PdCl_(2)(dppf)(l㏖%) and 3 equivalents of K_(3)PO_(4) in dioxane gave high yields of the coupling product under very mild conditions. Due to the low nucleophilicity of organoborane compound the base must be necessory for the success of the reaction, and the overall reaction might be dependent on the trsansmetalation step. The stability of intermediate having anionic character in the transmetalation step can be affected by the polarity of solvent. When ethyl 2-trifluoromethanesulfonylbenzoate was used instead of ethyl 2-bromobenzoate, there were no large differences in the yields between halide and triflate under Pd(II) catalyst condition. Although the order of reactivity was shown as Br>OTf under Pd(0), the increasement in reactivity of triflate was observed in the presence of KBr as a free ligand. The optimal coupling conditions on the Stille reaction were studied. The best result was obtained with PdCl_(2)(dppf)(5㏖%) in DMF by comparing other conditions, but side products by the homocoupling and alkyl group transfer were produced. A considerable amounts of product were detected in the absence of catalyst, and polar solvents such as acetonitrile gave the better yields under Pd(0) catalyst. Finally, the deprotection of ethyl 2- (2-methoxyphenyl)benzoate followed by cyclization gave the 3,4-benzocoumarin in the satisfactory yield.