Cis-dichlorodiammineplatinum(II)와 방사선조사가 백서간에 미치는 효과에 관한 실험적 연구

Abstract

Cis-dichlorodiammineplatinum(II)(이하 Cis-DDP라 함)는 지난 30년간 방사선 감작제(radiosensitizer)로서 널리 알려져 왔으나 방사선조사와 병용시 종양세포에 대한 현저한 증가효과의 기전은 정확하게 밝혀지지 않았으며, 가장 가능성 있는 기전은 DNA 합성을 억제하는 동시에 RNA 합성을 불완전하게 하는 것으로 알려지고 있다. 이러한 이유로 임상의학에서는 Cis-DDP를 방사선조사와 병용하여 종양치료의 증강효과를 높이기 위한 방사선감작제로서 대부분 병용해서 사용하고 있다. 간은 방사선조사에 민감한 장기이며 복부종양의 방사선조사로 인해 불가피하게 손상을 받게 된다. Cis-DDP가 방사선과 작용하여 간에 미치는 효과에 대한 정확한 연구보고는 거의 없었으며 신장독성은 잘 알려져 있으나 인접한 간에 대한 영향은 잘 알려져 있지 않다. 이에 저자는 백서의 간에 방사선조사와 Cis-DDP를 투여하여 간의 조직학적 변화를 관찰함으로써 Cis-DDP가 방사선에 미치는 영향과 Cis-DDP를 방사선조사 전, 후에 투여하여 시간 간격에 의한 방사선 효과의 증강정도 차이를 파악하고자 본 실험을 시행하였다. 실험방법은 체중 200~300g의 백서(Sprague Dawley)를 대상으로 하여 정상대조군, Cis-DDP를 단독투여한 군, 방사선을 단독조사한 군(6, 8, 10 Gy), Cis-DDP를 투여한 후 방사선조사한 군과 방사선조사한 후 Cis-DDP 투여한 군 등 5군으로 나누었다. 실험을 한 후 30일에 각군의 백서를 희생하여 간을 적출하고, 광학현미경과 전자현미경으로 간조직의 병리학적 변화를 관찰하여 다음과 같은 결론을 얻었다. 광학현미경 소견상 Cis-DDP 단독투여군에서는 간소엽내에 경미한 울혈과 출혈, 간세포의 변성과 괴사가 관찰되어 정상대조군과 차이가 있었으며, 방사선 단독조사군은 방사선 조사량이 증가할수록 간소엽의 구조적 흐트러짐, 출혈, 간세포의 괴사, 문맥부의 염증과 부종 정도가 심해졌다. 방사선조사와 Cis-DDP 투여군은 방사선 단독조사군에 비해 간세포의 괴사, 공포 및 문맥부의 염증이 심해졌으나 방사선조사 후 Cis-DDP 투여군과 방사선조사 전 Cis-DDP 투여군간의 차이는 없었다. 전자현미경 소견상 Cis-DDP 단독투여군은 정상대조군에 비해 핵염색질과 세포질내 소 기관들이 불규칙해지며 핵농축이 관찰되었고, 방사선 단독조사군은 조사량이 증가할수록 핵염색질과 세포질내 소기관들이 더욱 불규칙해지고 공포 및 과전자밀도의 입자가 더욱 증가하였다. 방사선조사와 Cis-DDP 투여군은 방사선 단독조사군에 비해 핵염색질과 세포질내 소기관, 공포 및 과전자밀도의 입자변화가 더욱 심해졌으나 방사선조사 후 Cis-DDP 투여군과 방사선조사 전 Cis-DDP 투여군간의 차이는 없었다. 이상의 결과를 종합해 보면 Cis-DDP 단독투여시 간조직의 변화는 경미하여 특이한 소견이 없었으며, 방사선 단독조사시 조사량이 증가함에 따라 간조직의 변화가 더욱 심해졌고, 방사선조사와 Cis-DDP 투여시 방사선 단독조사군에 비해 간조직의 변화는 심해졌으며, 간소엽의 구조적 흐트러짐과 문맥부의 염증변화를 정량적 종말점(end-points)으로 하여 증강율이 1.3이었고, 방사선 조사 전, 후의 Cis-DDP 투여시간에 따른 차이는 없었다. ; Cis-DDP has been used as a radiosensitizer in combination treatment modality for malignant tumors, of which mechanism is uncertain. The effects of combined Cis-DDP and irradiation on number of tumors have been studied in vitro and in vivo. The effects of combined Cis-DDP and irradiation on the liver are important, because the liver is a radiosensitive organ and frequently exposed to irradiation during treatment for intra-abdominal malignancies. But the studies of combined Cis-DDP and irradiation on the liver have not been reported. So, this study was performed to see the effect of Cis-DDP in combination with radiation on the liver. Total 66 Sprague-Dawley rats were divided into 5 groups; control, Cis-DDP )2.5mg/Kg) administration, radiation (6, 8, 10 Gy, respectively), and combined Cis-DDP and radiation, which consisted of pre-and post-administration of Cis-DDP. Light and electron microscopic examination was performed 30 days after each experiments. Cis-DDP administration induced mild congestion and focal hemorrhage in hepatic lobules with focal necrosis and degeneration of hepatocytes. Electron microscopic examination showed irregular cytoplasmic organelles and chromatin clumping in hepatocytes. In radiation treatment group, hemorrhage of hepatic lobules, necrosis and degeneration of hepatocytes, edema and inflammation in portal tracts were aggravated with increased dosage of radiation. Hepatic lobular disarray and inflammatory cell infiltration in portal tracts were noted from 8 Gy radiation. Vacuoles and electron dense bodies as well as swollen mitochondria in hepatocytes were frequently noted on electron microscopic examination. With combined treatment, all the light and electron microscopic changes were more severe than radiation alone regardless of sequence of Cis-DDP administration. Lobular disarray and inflammation in portal tracts were started to note with 6 Gy radiation. When the hepatic lobular disarray and inflammation in portal tracts were used as end-points, the enhancement ratio of Cis-DDP was 1.3 in normal rat livers.