한국인 Marfan 증후군의 유전자 변이 분석

Abstract

Marfan 증후군은 상염색체 우성 유전의 양상을 보이는 결체 조직 질환으로 주로 심장혈관계, 눈, 골격계에 특징적인 변화를 일으킨다. Marfan 증후군 환자에서 조기 사망을 초래하는 주요 원인은 상행 흉부 대동맥의 동맥류나 대동맥 박리 또는 파열 등 심장혈관계 합병증이다. 유전자 분석에 의하면 결체 조직의 구성성분인 미세원섬유(microfibril)의 주요 성분인 fibrillin이라는 당단백질을 합성하는 15q21.1의 fibrillin-1(FBN1) 유전자의 돌연변이가 Marfan 증후군을 일으키는 주요 원인인 것으로 알려졌다. 본 연구에서는 한국인 Marfan 증후군 환자에서 유전자 변이를 특징지어서 유전적 정보구축에 기여하고 유전형과 표현형을 연관짓는데 도움을 주고자 한다. Marfan 증후군으로 진단받은 14명의 환자에서 임상적 특성의 분석과 함께 이들의 심장혈관계 합병증을 진단하기 위해 심초음파 검사를 시행하여 상행 대동맥의 직경을 측정하였고 동맥류나 대동맥 박리의 유무를 확인하였다. 또한 가계도 검사를 하여 가족력의 유무를 확인하였다. 돌연변이 검색은 14명의 Marfan 증후군 환자에서 FBN1 유전자의 65 엑손(exon)을 단일쇄 형태변환 다형성 분석(single strand conformational polymorphism(SSCP)-heteroduplex analysis)을 이용하여 검사하였다. 14명의 환자 중 8명은 가족력이 있었으며 6명은 특발성(sporadic)인 경우였고 14명의 환자 중 10명의 환자에서 돌연변이를 발견하였다. 두 명의 환자는 nonsense 돌연변이였고 여덟 명의 환자는 frameshift를 포함하는 missense 돌연변이였으며, 10가지 돌연변이중 9가지는 새로 발견된 돌연변이였다. 돌연변이의 분포를 분석하면 10가지 돌연변이 중 7 가지는 FBN1 유전자의 43 칼슘 결합 표피 성장인자 유사 영역[calcium binding epidermal growth factor(cbEGF)-like domains]에서 발견되었다. 그 외에 형질전환 성장인자 베타 1 결합 단백질 유사 영역[transforming growth factor(TGF) beta 1-binding protein-like domain], Fib motif, COOH의 특정 부위(COOH unique region)에서 각각 1가지씩 발견되었다. 본 연구에서 발견된 돌연변이들은 FBN1 유전자 전반에 걸쳐 다양하게 나타났다. 본 연구는 14명의 한국인 Marfan 증후군 환자에서 9 가지의 새로운 돌연변이를 발견하였는데 이는 한국인 Marfan 증후군 환자의 유전적 정보 구축에 기여할 뿐 아니라 Marfan 증후군 환자의 조기 진단 및 합병증 예방을 위한 치료를 가능하게 함으로써 Marfan 증후군 환자의 생명연장에도 도움을 줄 수 있을 것이다. ; The Marfan syndrome is an autosomal dominant heritable disease of connective tissue and characterized by cardinal features mainly in the cardiovascular, ocular and skeletal systems. Aneurysms or dissections of the ascending thoracic aorta are the major cardiovascular complications of the disorder causing early mortality. Mutations in the fibrillin-1(FBN1) gene on chromosome 15q21.1 have found to be major causes of the Marfan syndrome. The purpose of this study was to characterize the molecular defect in Korean Marfan patients, thus contributing to the effort of correlating the genotype with the phenotype. We screened all 65 exons of the FBN1 gene in 14 subjects diagnosed as Marfan syndrome by the method of Single strand conformational polymorphism-heteroduplex analysis. We found mutations only in 10 patients among 14 patients. This study identified 9 novel mutations and one previously reported mutation in 14 Korean Marfan patients. Two cases were nonsense mutations and 8 cases were missense mutations, including 4 frameshift. Seven cases of the mutations occurred in one of the 43 calcium binding epidermal growth factor-like domains within a FBN1 gene. Mutations in Marfan patients occurred variably over the whole field of FBN1 gene. This study was the first genetic analysis for Korean adult Marfan patients. These findings contribute to the establishment of database of Korean Marfan patients. Extending this study and using the database will help early detection of the disease and prevention of complications.