한국인 유방암 조직내 Cyclooxygenase-2의 발현 : HER-2/neu 및 임상, 병리학적 예후인자와의 관계

Abstract

Cyclooxygenase-2(COX-2)의 과발현은 대장암, 유방암 등 여러 악성종양의 발생 및 전이과정과 관련되며 HER-2의 활성화가 COX-2의 발현을 유도한다고 알려져 있다. 본 연구에서는 유방암 환자에서 조직내 COX-2의 과발현 정도를 조사하고 COX-2와 유방암의 예후인자 중 하나인 HER-2/neu, 전이와 침습에 관여하는 인자인 matrix metalloproteinase-2(MMP-2), tissue inhibitor of metalloproteinase-2(TIMP-2)와의 관련성을 밝히며 COX-2의 발현이 종양의 진행정도 및 예후에 미치는 영향을 확인하고자 하였다. 1993년부터 1998년까지 이화의료원에서 유방암으로 수술 후 최근까지 추적관찰이 가능하였던 환자 112예를 대상으로 수술 후 얻어진 유방암조직에 COX-2에 대한 다클론항체와 HER-2/neu, MMP-2, TIMP-2에 대한 단클론항체를 이용하여 면역조직화학염색을 시행하였으며 대상환자의 수술기록 및 병리조직소견을 재조사하여 임상, 병리학적 예후인자와 COX-2, HER-2/neu, MMP-2, TIMP-2의 발현정도를 비교 분석하였고 환자의 재발여부, 생존기간을 비교 분석하였다. 1. 유방암 조직내 COX-2의 과발현은 전체 112예 중 88예인 78.6%에서 관찰되었다. HER-2/neu에 대한 과발현율은 42.9%이었으며 MMP-2, TIMP-2에 대한 발현율은 각각 68.2%와 62.2%이었다. 2. 유방암환자의 임상, 병리학적 예후인자 중 림프절 전이가 있는 46예에서 COX-2의 과발현율이 93.5%(43예)로 림프절 전이가 없는 경우 68.2%(45예/66예)에 비해 유의하게 높았다(p=0.001). 이 외에 환자의 나이, 종양의 크기, 병기, 조직학적 등급, 핵등급, 에스트로젠 수용체 및 프로제스테론 수용체의 발현 유무, 재발 여부 등에 따른 COX-2의 과발현율은 유의한 차이가 없었다. 3. HER-2/neu의 과발현율은 종양의 림프절 전이가 있는 경우 58.7%(27예/46예)로 림프절 전이가 없는 경우 31.8%(21예/66예)보다 높았고(p=0.005) 임상경과 중 재발한 환자군에서 63.6%(14예/22예)로 재발이 없었던 군 37.5%(33예/88예)에 비해 유의하게 높았다(p=0.027). 다른 임상, 병리학적 예후인자에서는 유의한 차이가 없었다. 4. HER-2/neu 과발현 양성군에서 COX-2의 과발현율은 93.8%(45예/48예)로 HER-2/neu 음성군(67.2%, 43예/64예)에 비해 유의하게 높았다(p=0.001). 5. COX-2 과발현 양성군과 음성군의 MMP-2 발현율은 각각 70.9%(61예/86예), 58.3%(14예/24예)로 유의한 차이는 없었고 TIMP-2의 발현율 역시 각각 59.8%(52예/87예), 70.8%(17예/24예)로 차이가 없었다. 6. COX-2 과발현 양성군과 음성군간의 5년 무병생존율은 각각 81.0%, 83.1%이며 5년 전체생존율은 86.2%, 83.3%로 유의한 차이는 없었다. HER-2/neu 발현 여부에 따른 5년 무병생존율은 HER-2/neu 과발현 양성군에서 73.6%, 음성군에서 87.2%로 HER-2/neu 과발현이 무병생존율을 감소시키나(p=0.0276), 5년 전체생존율은 HER-2/neu 과발현 양성군에서 83.0%, 음성군에서 87.5%로 차이가 없었다. MMP-2와 TIMP-2의 발현 여부에 따른 5년 무병생존율과 전체생존율은 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 결론적으로 유방암환자에서 조직내 COX-2의 과발현은 높은 빈도로 관찰되었고 림프절 전이가 있는 군에서 발현율이 높아 유방암의 진행과정과의 관련성이 있을 것으로 추정된다. 또한 HER-2/neu와 COX-2의 발현이 연관되는 것으로 추측되며 그 연결경로는 추후 연구되어야 할 것이다. 본 연구에서는 COX-2의 발현이 악성종양의 전이 및 침습과 관련되는 MMP-2, TIMP-2의 발현과는 유의한 연관성이 없었다. 본 연구 결과는 유방암의 예방 및 치료에서 선택적 COX-2 억제제의 임상 시험을 시도하는데 하나의 기초자료가 될 것이며 앞으로 더 많은 연구가 진행되어야 할 것이다. ; Purpose : Epidemiologic studies have demonstrated that nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) can reduce the risk of colon cancer and, to a lesser extent, the risk of breast cancer, possibly via cyclooxygenase(COX) inhibition. The growth factor-inducible COX-2, which is overexpressed in neoplastic tissue, is attractive target to carcinogenesis. HER-2/neu(c-erbB-2) is associated with poor prognosis in breast cancer and recent study demonstrated that activation of HER-2 pathway induced the COX-2 expression in human colorectal cancer cells. We evaluated the expression of COX-2 in breast cancer tissues and assessed the association of COX-2 expression with clinicopathologic prognostic factors, invasion related parameters, and HER-2/neu overexpression. Methods : Surgical specimens from 112 patients with breast cancer who undergone lumpectomy or mastectomy were analysed by immunohistochemical stains to determine the expression of COX-2, HER-2/neu, MMP-2 and TIMP-2. We reviewed pathologic reports and hospital records of the patients retrospectively and analysed the correlation between COX-2, HER-2/neu expression and clinicopathologic prognostic factors. The relationship between COX-2 and MMP-2, TIMP-2 expression was analysed. Survival analysis was performed to determine the relative prognostic impact of COX-2, HER-2/neu, MMP-2, and TIMP-2. Results : Increased COX-2 expression was observed in 78.6% and HER-2/neu overexpression was observed in 42.9% of breast cancer tissue. The tumors with axillary lymph node metastasis had more frequent COX-2 overexpression (p=0.001) and HER-2/neu overexpression (p=0.005) than those without lymph node metastasis. Other clinicopathologic features have no correlation with COX-2 overexpression. Increased COX-2 expression correlated positively with HER-2/neu overexpression (p=0.001). There were no significant differences in MMP-2 and TIMP-2 expression rates between COX-2 negative and positive group. Survival analysis revealed no significant differences according to COX-2 expression. HER-2/neu overexpression was associated with lower disease-free survival rate (p=0.0276) but not affected to overall survival. Conclusion : This study results suggest that COX-2 overexpression occurs frequently in breast cancer tissue and increased COX-2 expression is related breast cancer progression such as lymph node invasion. COX-2 overexpression is related with HER-2/neu overexpression but not affected to MMP-2 and TIMP-2 expression. These results support a potential role of selective agents that inhibit COX-2 or HER-2/neu in the management of breast cancer.