Cefazolin의 약물동태에 미치는 오령산(五령散)의 영향

Abstract

Recently, it has been reported that many drugs are simultaneously administered clinicinically with others and the korean traditional medicines. Cefazolin is one of semisynthetic cephalosporins produced by Cephalosporium acremonium, in which there are broad spectrum antimicrobial spectrums activity against most strains of Gram-positive and Gram-negative bacteria. It is active against Streptomyces aureus, Escherichia coli, Koebsiella pneumoniae and Proteus mirabilis. And it is effective mainly for infections of urinary tracts and bile ducts, and also eliminated through the renal and biliary excretion in parts. Oryung-San is containing the Alismatis Rhizoma, Polyporous, Pachymae Fungus rubra, Atractylodis Rhizoma and Cinnamoni Cortex spissus in the ratio of 10: 6: 6: 6: 2 as the dry weight. It has long been employed in the treatment of the edema and hypertension followed by the various infections and urinary disorders. Oryung-San is used widely but there are problems related to drug interactions, when it is administerd with some drugs. It was studied pharmacokinetic parameters in rats to observe the effects of Oryung-San on the disposition of cefazolin. It is important to establish the criterion of quality for extracts from the korean traditional prescriptions. The content of cinnamic acid in Oryung-San freeze dried extracts and yields (%) of Oryung-San freeze dried extracts of Oryung-San decocred from 5 crude drugs were 19.2 ㎍/g and 11.0±2.2%, respectively. The effects of Oryung-San on the disposition of cefazolin in rats was investigated. the animals were divided in 3 groups and the groups are as follows; Cefazolin (20 ㎎/㎏) was injected intravenously on the 11th day after 2㎖ water was taken for 11days in group Ⅰ, 0.2㎖ water was injected intravenously on the 11th day after Oryung-San freeze dried extracts were administered daily (946.4 ㎎/㎏) for 11days in group Ⅱ. And cefazolin (20㎎/㎏) was injected intravenously on the 11th day after Oryung-San freeze dried extracts were administered daily (946.4 ㎎/㎏) for 11days in group Ⅲ. There were the significant decrease in t_1/2 ( 1.85 vs. 2.71 hr), AUMC (60.96 vs. 102.42 ㎍·hr^2/㎖) and the significant increase in Cl_t ( 8.96 vs. 6.72 ㎖/min), Cl_r ( 7.24 vs. 4.22 ㎖/min), respectively, as group Ⅲ compared with Ⅰ. There was the significant increase in the 6-h urinary excretion of cefazolin ( 4066.2 vs. 3073.6 ㎍ ), the 6-h urine output (6.0 vs. 3.9 ㎖), 6-h urinary excretion of sodium (13.7 vs. 8.00 mmol/g kidney weight ) and 6-h urinary excertion of chloride ( 15.2 vs. 9.43 mmol/g kidney weight ) as group Ⅱ and Ⅲ compared with Ⅰ. But there were no significant differences in the pharmacokinetic parameters of cefazolin as group Ⅱ compared with Ⅲ. Therefore it is considered to control intravenous doses of cefazolin administered with Oryung-San clinically from result of siginificanly increased cefazolin clearance of rats.

key words: cefazolin, Oryung-San freeze dried extracts, pharmacokinetics, pharmacodynamics, t_1/2 (biological half life), Cl_t (total body clearance), Cl_r (renal clearance), urinary excretion rate of cefazolin, urine flow rate, urinary elecreolytes excretion ; 현재 우리나라에서는 현대의학과 한의학이 공존하는 이원적 의료체계로 되어 있어 약물 투여시 동일질환에 대하여 양약과 한약이 동시 또는 병용 투여되고 있다. 이러한 양약과 한약의 병용 투여는 스테로이드계 호르몬제나 항암제와 같이 부작용이 강한 약물의 약용량을 감소시키거나 효력의 증강, 부작용의 감소를 목적으로 한 여러 임상 보고가 있고, 또 양약과 한약간의 병용시 나타날 수 있는 여러 상호작용들이 보고되고 있다. 이와같이 양약과 한약의 병용 투여시 상호작용에 관한 연구의 필요성이 차츰 중요시 되어가고 있음에도 불구하고 한약 자체의 품질 규격 확립 및 정량법 등 연구에 따르는 여러가지 문제점들로 인하여 그 연구가 체계적으로 진행되고 있지 못한 실정이며, 양약과 한약 병용투여시 양약의 체내 동태에 미치는 한약의 영향에 대하여는 거의 연구되어 있지 않다. 본 실험에서는 한약 이뇨제가 cefazolin과 임상적으로 병용투여될 수 있는 세균 감염성 부종 환자에서 cefazolin의 소실에 미치는 영향을 검토하였다. 한약 이뇨제로서 가장 많이 사용되고 있는 오령산(五령散)의 수침 엑스를 동결 건조하여 오령산 건조 엑스로 제제화하였으며, 이 때의 수득율은 11.0±2.2%이었고, cinnamic acid를 이용하여 얻은 함량은 오령산 건조 엑스 g당 197.2㎍이었다. 흰 쥐를 세 군으로 나누어 실험을 행하였으며, 각 군을 5마리로 하였다. Ⅰ군은 증류수를 11일간 1일 1회 경구투여한 후 cefazolin 20㎎/㎏을 11일째에 1회 정맥주사하였으며, Ⅱ군은 오령산 건조 엑스를 현탄액으로 제조하여 964.4㎎/㎏씩을 11일간 1일 1회 오전 10시에 경구 투여한 후 실험당일 주사용 증류수 0.2㎖를 정맥주사하였다. 그리고 오령산 건조 엑스를 현탄액으로 하여 11일간 1일 1회 오전 10시에 946.4㎎/㎏씩을 경구투여 하고, 11일째 cefazolin (20㎎/㎏) 을 정맥주사하여 Ⅲ군으로 하였다. Ⅲ군은 cefazolin 단독 투여군 (Ⅰ군)에 비하여 생물학적 반감기 (t_1/2) 가 유의성 있게 감소되었고, total body clearance (Cl_t)와 renal clearance(Cl_r) 는 유의성 있게 증가되었다. 또 cefazolin의 6 시간까지의 요중 배설량이 Ⅰ군에 비하여 유의적으로 증가되었으며, 요량, 요중 나트륨 및 염소 이온 배설량도 Ⅰ군에 비하여 유의적으로 증가되었다. 그러나 오령산만을 투여 한 Ⅱ군과는 유의적인 차이가 없었다. 오령산 엑스를 11동안 미리 투여한 흰 쥐에 cefazolin을 투여하면 cefazolin의 renal clearance가 증대하였으므로 두 약물의 병용투여시 cefazolin의 용량조절이 필요할 것으로 사료되었다.

주요어: cefazolin, 오령산 건조 엑스, 약물속도론, 약물동력학, t_1/2 (biological half life), Cl_t (total body clearance), Cl_r (renal clearance), 요중 cefazolin 배설량 요량, 전해질 배설량