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성숙Gerbil의 허혈성 뇌병변에 대한 혈당의 영향

Title
성숙Gerbil의 허혈성 뇌병변에 대한 혈당의 영향
Authors
홍승희
Issue Date
1997
Department/Major
대학원 의학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Doctor
Abstract
임상에서 고혈당은 뇌졸중을 유발시키는 위험인자의 하나로 작용하며 신경학적 예후를 나쁘게 하는 요인으로 알려지면서 실험동물에서 유발한 뇌졸중에서 고혈당의 작용과 역할을 정확히 규명하고 이를 억제하여 예후를 호전시키려는 연구가 활발히 진행되어 왔다. 그러나 뇌의 전뇌허혈 혹은 국소 허혈 병변에서 혈당의 영향에 대한 현재까지의 연구결과로는 허혈성 병변을 일으킨 방법에 따라서 또는 고혈당이 유발된 시기에 따라서 다양한 결과를 보이고 있고, 국소 허혈성 병변에서는 고혈당이 뇌손상을 악화시킨다는 결과와 변화가 없다는 결과, 또는 감소시킨다는 결과 등으로 보고가 다양하였다. 또한 전뇌 허혈성 병변 중에서 특이하게 해마의 일부분에서 서서히 진행되는 지연성 신경세포손상에 대한 혈당의 영향에 대해서는 아직도 잘 알려져 있지 않다. 본 연구는 성숙 mongolian gerbil에서 4시간 동안 한쪽 경동맥을 결찰한 후 24시간 재관류시켰을 때 발생하는 국소 허혈성 병변의 범위와 정도를 저혈당군과 두개의 다른 용량의 고혈당군에서 비교하였고, 고혈당군에서는 동맥차단 전후로 투여한 당분이 병변발생에 영향을 주는지를 관찰하였다. 또한 통상 해마의 지연성 신경세포 손상을 일으키는 것으로 알려진 10분 양측 경동맥 결찰후 1일 혹은 3일 동안 재관류시켜 일으킨 전뇌 허혈성 병변이 혈당의 변화에 따라 어떤 변화를 보이는지 관찰하였다. 4시간 좌측 경동맥차단 후 24시간 재관류시킨 경우 국소 뇌병변은 전두-두정엽의 피질, 해마, 기저핵과 시상에서 선택적 신경세포 괴사 혹은 경색의 형태로 발생하였다. 저혈당군에서는 대조군에 비해 병변이 약간 적게 발생하였으며 50% dextrose 20ml/kg를 동맥차단 15분전에 투여한 경우 병변의 발생빈도가 현저히 감소되었다. 반면 50% dextrose 5ml/kg 투여군에서는 병변의 발생이 대조군과는 의미있는 차이가 없었지만 저혈당군이나 50% dextrose 20ml/kg투여군보다는 현저히 증가되었다. 당분의 투여시기에 따른 병변의 발생정도의 차이는 없었고 병변이 발생한 부위 중에서 시상은 실험군에 따라 차이를 보였다. 10분간의 양측 경동맥 차단후 재관류시킨 경우 대조군에서 해마의 CA1에 특징적인 양측성 지연성 신경세포 손상을 일으키는데 비하여 50% dextrose 20ml/kg투여군에서는 재관류 1일과 3일에 대조군과 저혈당군에 비해 경색의 발생빈도가 높았으며 5ml/kg투여군에서는 3일에만 경색의 발생빈도가 높았다. 50% dextrose 5ml/kg투여군에서는 재관류 1일에 일측성 병변의 발생빈도가 높았지만 신경세포 손상 정도는 대조군에 비해 차이가 없었다. 재관류 3일에는 subiculum-CA1과 CA2에서 대조군에 비해 저혈당군과 고혈당군 모두에서 신경세포 변화가 적었다. 이상의 결과로 국소 허혈성 병변에서는 혈당치에 따라 허혈성 병변의 정도가 달라지지만 당분이 증가되는 시기에 따른 차이는 없었다. 한편 시상에서는 실험군에 따라 의미있는 차이를 보였는데 정확한 기전을 본 실험에서 알 수 없었지만 혈관이나 신경세포의 특이성 등의 국소적인 요소에 미치는 혈당의 역할을 시사하였다. 혈당의 증가는 짧은 기간의 혈류장애에서도 사망률과 경색의 발생을 증가시켜서 고혈당증의 뇌졸중에서의 역할을 확인할 수 있었다. 국소 허혈성 병변을 증가시키는 50% dextrose 5ml/kg투여가 전뇌 허혈성 병변에서는 재관류 3일에 해마의 지연성 신경세포 손상을 감소시키는 것은 허혈성 병변의 종류에 따라 고혈당의 영향이 달라지는 것을 의미했다. 해마 신경세포의 허혈성 병변에서는 병변의 발생과 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 신경흥분성 아미노산이나 molecular chaperone protein, immediate early genes, nitric oxide, cytokine 등의 다른 요소들과 혈당량의 관계에 대한 연구를 앞으로 더 시행하여야 할 것으로 생각된다. ; Hyperglycemia is one of the risk factors of stroke and has been known to aggravate the ischemic brain damages and prognosis. Many clinical and experimental studies showed that in global ischemic encephalopathy, hyperglycemia consistently exacerbate ischemic brain damages with high mortality and morbidity. In contrast, the results of experiments on focal ischemic lesions were controversial or contradictory each other according to various conditions, such as kind of animal, methods inducing focal infarcts, or examination time. In addition, there have been few studies on the effects of hyperglycemia on delayed neuronal necrosis of hippocampus, which is one of characteristic patterns of selective neuronal necrosis mainly associated with excitatory amino acids. Mongolian gerbils were used and divided into 4 groups, control(group 1) with 4ml saline intraperitoneal(ip) injection, hypoglycemic group(group 2) induced by 36-hour starvation, marked hyperglycemia group(group 3) induced by 20ml/kg ip injection of 50% dextrose solution, and moderate hyperglycemia group(group 4) induced by 5ml/kg ip injection of 50% dextrose solution. Each hyperglycemia groups were devided into 2 subgroups(A&B) according to injection time, 15 minutes before or after the ligation of arteries, respectively. Focal ischemic lesions were induced by 4-hour ligation of left common carotid artery(CCA) with 24 hour reperfusion and the extent and severity of brain damages were compared in each groups(1,2,3A,3B,4A,4B). Global ischemic encephalopathy was induced by 10 min occlusion of bilateral CCAs with reperfusion for 1 or 3 days, which has been known as a well proved method for delayed neuronal necrosis of hippocampal neurons. Characteristics of lesions as well as severity of hippocampal neuronal damages were compared in groups 1, 2, 3A, and 4A. In this study, hyperglycemia groups showed high incidence of mortality, which was similar to clinical studies. The gerbils with 4-hour left CCA occlusion with 24 hour reperfusion showed either selective neuronal necrosis or infarction in left frontoparietal cortex, hippocampus, thalamus, and basal ganglia. Hypoglycemia group showed slightly less damages than control group and the damages were significantly decreased in group 3A. The gerbils in group 4 showed significantly aggravated damages than groups 2 and 3. Timing of injection did not show significant difference. The thalamus was the only area showing significant differences among experimental groups. The gerbils with 10-min occlusion of bilateral CCAs with 1 or 3 days reperfusion showed typical bilateral delayed neuronal damages in control group. In contrast, the hyperglycemia groups showed high incidence of infarction and mortality as well as unilateral delayed neuronal damages. The degree of neuronal damages in CA1 of hippocampus of hyperglycemia groups was not significantly different from control group at 1 day reperfusion, compared to markedly decreased neuronal damages seen in both groups of hypo- and hyperglycemia at 3 day reperfusion. In conclusion, this study showed different effects of hyperglycemia on focal cerebral ischemia according to blood glucose level and the difference in thalamus suggests the possibility of effects of glucose on local physicochemical factors. Mechanism of decreased delayed neuronal damages in group 4A with global ischemia was not clear in this study and further studies in association with other factors like excitatory amino acids, molecular chaperone protein, immediate early genes, and nitric oxide would be helpful.
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