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소아 Helicobacter pylori 위염에서 위점막 Tregs와 Th17세포의 역할

Title
소아 Helicobacter pylori 위염에서 위점막 Tregs와 Th17세포의 역할
Other Titles
The Role of Tregs and Th17 Cells of the Gastric Mucosa in Children with Helicobacter pylori gastritis
Authors
길주현
Issue Date
2012
Department/Major
대학원 의학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Doctor
Advisors
서정완
Abstract
Helicobacter pylori (H. pylori) 감염에서 조절T세포(regulatory T cells, Tregs)와 조절 사이토카인은 숙주의 면역반응을 억제하여 균이 제거되지 않고 감염이 지속되도록 하며, 위 점막의 만성 염증을 야기한다. 반면, T helper 17 (Th17) 세포는 친염증 사이토카인 interleukin (IL)-17을 분비하여 염증 반응을 일으키고 균을 제거하는 역할을 한다. 또한 Smad7은 조절 사이토카인 transforming growth factor-β(TGF-β)의 신호전달을 차단하여 위염의 정도에 영향을 미친다. 이에 본 연구에서는 소아 H. pylori 위염에서 조절 면역반응의 표지자인 forkhead box protein 3 (FOXP3), TGF-β1, IL-10 발현, 이와 상반된 작용을 하는 IL-17A 발현, Th17세포/FOXP3+Tregs 균형관계, Smad7 발현을 조사하여 위점막 면역반응을 연구하였다. 2009년 2월부터 2010년 11월까지 이화여자대학교 목동병원 소아청소년과에서 상부위장관 내시경을 시행한 환자 중, H. pylori(+) 위염군 20례(2-16세)와 정상 대조군 20례(3-16세)에서 보관된 날문방 점막조직으로 후향적 연구를 시행하였다. 병리조직의 판독은 개정된 시드니 분류에 따랐다. FOXP3, TGF-β1, IL-10, Smad7의 유전자 발현은 정량적 실시간 중합효소연쇄반응을 시행하였으며, FOXP3+Tregs와 Th17세포는 면역조직화학염색을 시행하여 세포 수를 계산하여 분석하였다. H. pylori 밀집도, 염증의 활동성을 나타내는 중성구 침윤, 염증의 만성도를 나타내는 단핵세포 침윤 정도는 H. pylori(+) 위염군에서 정상 대조군에 비하여 유의하게 높았다(P<0.01). H. pylori(+) 위염군에서 FOXP3, TGF-β1, IL-10 mRNA 발현은 정상 대조군에 비해 유의하게 높았으나(P<0.01), Smad7 mRNA 발현은 유의한 차이가 없었다. H. pylori(+) 위염군에서 FOXP3+Tregs 수는 정상 대조군에 비해 유의하게 높았다(P<0.01). H. pylori(+) 위염군에서 FOXP3 mRNA 발현은 TGF-β1, IL-10 mRNA 발현과 유의한 양의 상관성이 있었고, 균의 밀집도, 중성구, 단핵세포 침윤 정도와 유의한 양의 상관성이 있었다(P<0.05). H. pylori(+) 위염군에서 Th17세포 수는 정상 대조군에 비해 유의하게 높았다(P<0.05). H. pylori(+) 위염군에서 Th17세포 수는 H. pylori 밀집도와 유의한 음의 상관성이 있었고, 중성구, 단핵세포 침윤 정도와 유의한 양의 상관성이 있었다(P<0.05). H. pylori(+) 위염군에서 Th17세포와 FOXP3+Tregs의 비는 H. pylori 밀집도와 유의한 음의 상관성이 있었으나(P<0.05), 중성구 및 단핵세포 침윤 정도와는 유의한 상관성은 없었다. H. pylori 위염에서 위점막 조절T세포 및 조절 사이토카인은 상호작용을 하며 함께 발현이 증가함으로써, 균의 면역 회피 기전에 기여하였다. 또한 Th17세포의 반응 역시 높게 나타났으며, 이는 균 제거를 유도하기 위함으로 해석된다. Th17세포/FOXP3+Tregs 비가 낮을수록 H. pylori 밀집도가 높아지는 것으로 보아, 상반된 두 면역반응의 균형관계에서 조절 면역반응이 우세할수록 균이 제거되지 않고 만성 위염을 일으키는데 중요한 역할을 할 것으로 추정할 수 있다. 향후 H. pylori 감염이 지속되는 기전에 있어서 숙주의 점막 면역반응에 대한 더 많은 연구가 이루어져야 할 것이다. ;Purpose: FOXP3+regulatory T cells (Tregs) and immunoregulatory cytokines such as TGF-β, IL-10 downregulate immune responses, which may contribute to the persistence of bacteria in Helicobacter pylori (HP) infection. Whereas, T helper 17 (Th17) cells induce proinflammatory responses in clearing pathogens. And, Smad7, an inhibitory regulator of TGF-β signaling may affect the HP gastritis. The aim of this study was to examine the expression of FOXP3, IL-10, TGF-β1, Smad7, IL-17A and Th17 cells/FOXP3+Tregs balance in the gastric mucosa of children with HP infection, in relation to the gastric histopathology. Method: Antral mucosal biopsies were obtained from 20 children with HP(+) gastritis (2-16 years of age) and 20 age-matched normal control (3-16 years of age). Gastric histopathology was assessed by the updated Sydney classification. Gene expression levels of FOXP3, IL-10, TGF-β1 and Smad7 were analyzed by quantitative real-time polymerase chain reaction. Also, immunohistochemical stains for FOXP3+Tregs and Th17 cells were performed. Results: Histopathological scores of the bacterial density, the infiltration of polymorphonucelar neutrophils (PMN) and mononuclear inflammatory cells (MNC) were significantly higher in the HP(+) gastritis group compared to the control group (P<0.01). The gene expression levels of FOXP3, TGF-β1 and IL-10 mRNA in the HP(+) gastritis group were significantly higher than the control group (P<0.01). The levels of Smad7 mRNA were not significantly different from each other. The number of FOXP3+Tregs was also significantly higher in the HP(+) gastritis group compared to the control group (P<0.01). FOXP3 mRNA levels correlated positively with TGF-β1, IL-10 mRNA levels in the HP(+) gastritis group (P<0.05). Furthermore, FOXP3 mRNA levels correlated positively with the bacterial density and the infiltration of PMN, MNC in the HP(+) gastritis group (P<0.05). The number of Th17 cells was significantly higher in the HP(+) gastritis group compared to the control group (P<0.05). And, the number of Th17 cells correlated negatively with the bacterial density, and correlated positively with inflammatory scores of PMN, MNC in the HP(+) gastritis group (P<0.05). A negative correlation between Th17 cells/FOXP3+Tregs ratio and the bacterial density was demonstrated in the HP(+) gastritis group (P<0.05). Conclusion: This study suggested that increased infiltration of Tregs and immunoregulatory cytokines into the gastric mucosa suppress the immune responses during HP infection. Thereby, Th17/Tregs balance toward a Tregs-biased response favors the persistence of bacteria which causes a chronic active gastritis. Further large scale researches are needed, in order to address the mechanisms of immune reactions in HP infection of children.
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