한국인 우울증 환자에서 생체 아민 전달체의 유전자 다형성과 항우울제 반응성간의 연관성

Abstract

우울증이란 사람이 살아가면서 일상의 삶에 흥미를 느끼지 못하고 절망하게 되는 병으로 흔한 정신장애 중 하나이다. 신경과학의 발달로 우울증을 치료하는 새로운 약물들이 지속적으로 개발되어 현재 임상에서 사용되는 항우울제는 수십 가지에 이르고 있다. 하지만 아직까지 우울증 환자들을 치료하는 임상의들은 두 가지 어려움을 겪고 있다. 첫째는 항우울제가 치료효과를 나타내기까지는 약물을 투여한 후 4-6 주 정도의 시간이 소요된다는 것과 둘째는 어떤 종류의 항우울제에도 반응을 보이지 않는 난치성 환자들이 30-40% 이상이 된다는 것이다. 이와 같은 어려움을 해소하기 위해서는 환자 개개인의 항우울제에 대한 반응성을 미리 예측하는 것이 필요하다. 생체 아민계 전달 단백질인 세로토닌, 노어에피네프린, 그리고 도파민 전달체들은 우울증의 치료제인 항우울제의 주요 작용부위가 될 뿐만 아니라 주요우울증의 정신병리 과정에 관여한다고 알려져 왔다. 따라서 본 연구에서는 이러한 생체 아민계 전달 단백질의 유전자 다형성이 항우울제의 치료반응도와 연관이 있는 지를 알아보고 항우울제 반응에 대하여 각 전달체 유전자 다형성간에 상호효과가 있는 지를 보고자 하였다. 204명의 주요우울증 환자들과 148명의 정상 성인들로 모두 한국인을 대상으로 하였다. 약물에 대한 반응 정도를 평가하기 위하여 항우울제를 투여하기 전과 투여 후 6주 째의 우울 증상의 정도를 해밀톤 우울척도를 이용하여 측정하였다. 세로토닌 전달체 유전자 다형성은 유전체 DNA의 두 번째 인트론과 촉진자 부위를, 도파민 전달체 유전자 다형성은 유전자의 3'말단의 비암호 해독부위를 중합효소 연쇄 반응으로 분석하였다. 또한 노어에피네프린 전달체 유전자 다형성은 각각 두 번째와 아홉 번째 엑손에 위치한 핵산의 치환을 중합효소 연쇄 반응으로 분석하였다. 연구 결과, 항우울제의 반응도는 세로토닌 전달체 유전자의 intron2 부위의 l/l 대립유전자및 세로토닌 전달체 유전자의 촉진자 부위의 s/s 대립유전자와 각각 유의한 연관성을 보였다(각각 p=0.001, p=0.006). 항우울제의 반응도에 대하여 각각의 유전자 다형성이 미치는 기여도를 평가하기 위한 교차비(odds ratio)는 다음과 같았다. 세로토닌 전달체 유전자의 intron2 부위의 l/l 대립유전자(vs s/l or s/s)는 6.28(p<0.001), 세로토닌 전달체 유전자의 촉진자 부위의 s/s 대립유전자(vs s/l or l/l)는 2.12(p=0.011), 노어에피네프린 전달체 유전자의 G/G 대립유전자(vs A/A or A/G)는 1.79(p=0.03)를 나타냈다. intron2의 l/l 대립유전자는 항우울제의 반응도에 대한 민감도와 음성예측도에서 세 가지 다형성(intron2의 l/l, 촉진자부위 다형성의 s/s와 NET-8의 G/G 대립유전자)을 모두 조합한 경우에 비하여 높은 수치를 보였으며(각각 0.943 vs 0.343, p<0.001; 0.724 vs 0.374, p<0.008), 특이도에서는 더 낮은 수치를 나타내었다(0.328 vs 0.859, p<0.001). 양성예측도에서는 intron2의 l/l 대립유전자에서 세 가지 유전자 다형성을 조합한 경우에 비하여 더 낮은 경향성을 나타내었다(0.754 vs 0.842, p<0.053). 항우울제의 반응도에 대하여 세로토닌 전달체 유전자 다형성에서 촉진자 부위의 s/s 대립유전자와 intron2 부위의 l/l 대립유전자사이에서 상호효과가 있었다(p<0.05). 본 연구를 통하여 일부 생체 아민 전달체의 유전자 다형성이 항우울제의 반응성과 연관성이 있으며 이러한 유전자 다형성의 조합으로 항우울제에 대한 반응성을 더 정확하게 예측할 수 있음을 알 수 있었고 그 다형성간에는 상호효과가 존재한다는 것을 확인하였다. 향후에는 생체아민 전달체 유전자의 다형성 수준을 넘어서 항우울제의 작용기전과 그 대사과정에 관여하는 유전자들을 중심으로 유전자간의 상호 작용을 밝히고 약물의 치료 반응도에 미치는 기여도를 평가함으로써 개개인의 유전적 배경에 따라서 치료효과를 극대화시킬 수 있는 치료 전략을 모색해나가야 할 것이다.;The clinicians need to predict the antidepressant responsiveness in treating depressed patients. Serotonin transporter(5-HTT) is one of the major action sites of antidepressant in neuronal cell. According to the recent studies, it is known that the functional polymorphism in promoter region of 5-HTT gene(5-HTTLPR) is associated with antidepressant responsiveness. However, there are limitations to predict the antidepressant responsiveness only from the genetic polymorphism of the 5-HTT and therefore the author investigated the genetic polymorphisms of the biogenic amine transporters in Korean depressed patients. Two hundreds and four patients with major depressive disorder and 148 normal controls were analyzed for the polymorphisms of the 5-HTT, norepinephrine transporter(NET), and dopamine transporter(DAT) genes. Response to medication was defined as a 50% or greater decrease in the HAM-D score at 6 weeks after medication. The results are as follows. 1. Significant association between antidepressant responsiveness in depressed patients and allelic variations of 5-HTT gene polymorphisms in intron2 and promoter region(p=0.001, p=0.006, respectively) was found. 2. The odds ratio(OR) of long variant(l/l) of intron2 region, short variant(s/s) of the 5-HTTLPR, and G/G allele of NET-8 on the antidepressant responsiveness were 6.28(p<0/001), 2.12(p=0.011), and 1.79(p=0.03) respectively. Combination of intronic(l/l), promoter(s/s) polymorphism of 5-HTT gene and NET-8 polymorphism(G/G) shown higher specificity than intronic polymorphism only(0.859, p<0.001) 3. Interaction effects between long variant(l/l) of 5-HTTLPR and short variant(s/s) of the intron2 region on the antidepressant responsiveness was found(p<0.05). These results suggest that several allelic variations of biogenic amine transporter genes affect the antidepressant responsiveness. In the further study, clinicians need to expand the genes related to metabolism of antidepressants as well as the mechanisms of actions to reveal the association between multiple candidate genes and antidepressant responsiveness. Even though other factors may be implicated, it would be the promising tools to predict the antidepressant responsiveness.