Essential roles of TAZ in muscle differentiation and in kidney osmoregulation

Abstract

TAZ (Transcriptional co-activator with PDZ-binding motif) is a 14-3-3-binding molecule. TAZ has a WW domain that binds to the PPXY motif and TAZ modulate mesenchymal stem cell differentiation into osteoblasts and adipocytes through interaction with Runx2 (Runt-related transcription factor 2) and PPAR?? (peroxisome proliferator-activated receptor-??). TAZ is also involved in various biological functions such as kidney and lung formation, cardiac and limb development, thyroid differentiation, embryonic stem cell self-renewal, and epithelial-mesenchymal transition and invasion of tumor cells. In this study, we have studied that TAZ modulates MyoD-induced muscle differentiation. Stable expression of TAZ in myoblasts increased myogenic differentiation, and ectopic expression of TAZ with MyoD in fibroblast significantly advanced myogenin and MHC gene expression and myofiber formation. Furthermore, TAZ physically associated with MyoD and synergistically activated myogenin gene transcription by direct binding to myogenin gene promoger. We have also demonstrated that TonEBP which modulates kidney osmoregulation is regulated by TAZ. TAZ associated with TonEBP and repressed the activity of TonEBP in kidney cells. In particular, phosphorylated TAZ induced by c-Abl displayed higher affinity to TonEBP compared to unphosphorylated TAZ. Taken together, TAZ is suggested as a novel modulator for MyoD-mediated myogenesis and also for TonEBP-mediated kidney osmoregulation.;TAZ 단백질은 14-3-3과 결합하는 물질로 WW domain을 통해 다양한 전사 물질에 존재하는 PPXY motif와 결합할 수 있으며, 골세포 분화에 중요한 전사 물질인 Runx2, 지방세포 분화에 중요한 전사 물질인 PPARｙ와 결합하여 중간엽 줄기 세포의 분화를 조절할 수 있음이 알려졌다. 또한 TAZ는 이외에도 신장, 폐, 심장 발달, 갑상선 분화, 배아 줄기 세포의 유지 등과 관련한 다양한 전사 물질과 결합하여 많은 생물학적 기능에 관여할 것으로 여겨지고 있다. 본 연구는 TAZ가 MyoD를 매개하여 근육 분화를 조절할 수 있음을 보였다. 근육세포에 TAZ를 과발현 시킨 경우 근육 세포 분화가 증가되었으며, 근육 세포가 아닌 섬유세포에 TAZ와 MyoD를 발현시켰을 경우에도 근육 세포 분화 표지 유전자인 myogenin, MHC의 발현이 증가하며 근육형성이 증가됨을 확인하였다. 게다가 TAZ가 MyoD와 결합하여 myogenin의 gene promoter에 협력적으로 결합하여 유전자 발현을 특이적으로 활성화함을 보였다. 또한 신장에서 삼투 항상성 조절에 중요한 TonEBP 전사 인자가 TAZ에 의해 조절됨을 증명하였다. TAZ는 TonEBP와 결합하여 신장 세포에서 그 활성을 저해하는 것으로 나타났다. 특히, 높은 삼투압 환경에서 활성화 된 c-Abl이 TAZ를 인산화함을 보였으며, 인산화된 TAZ는 인산화되지 않은 TAZ와 비교할 때 TonEBP와 더 강하게 결합함을 보였다 종합적으로, 본 연구는 TAZ가 MyoD를 통해서 근육분화를 촉진하고 또한 신장에서 TonEBP를 매개하여 삼투항상성 조절에 관여함을 증명하였다.