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Conversion of L-Amino Acids to D-Amino Acids with Non-axially Chiral Naphthol-Based Aldehydes

Title
Conversion of L-Amino Acids to D-Amino Acids with Non-axially Chiral Naphthol-Based Aldehydes
Authors
이예정
Issue Date
2012
Department/Major
대학원 화학·나노과학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
김관묵
Abstract
Amino acid와 amino alcohol은 대표적인 chiral물질이다. 하지만 L-amino acid는 자연적으로 얻어지는 반면, D-amino acid는 자연적으로 얻어지지 않는다. D-amino acid는 의약품, 식품, 혹은 생리활성 물질의 중간체 및 원제로 사용되기 때문에 이들의 합성은 중요하다. 본 연구실에서는 박테리아 세포벽에 있는 alanine racemase의 활성화 자리인pyridoxal 5’-phosphate (PLP)의 결합방식을 모사하여 이전에 이미 (S)-[1, 1’-binapht halene]-2-hydroxy-2’-phenylurylbenzyl-3-carboxaldehyde(Alanine Racemase Ch iral Analogue: ARCA) 를 합성하여 amino alcohol에 대한 Chiral selectivity를 확인 하였다. 이번 연구에서는 amino acid의 chirality를 전환하고 chiral amino alcohol의 chirality를 인식하는 새로운 ARCA receptor를 개발 하고자 한다. 기존의 ARCA는 binol을 기본으로 하고 있다. 이러한 ARCA들은 분자량이 크고, 출발 물질인 (S)-binol이 비싸서 경제성이 떨어진다는 단점이 있다. 그래서 이를 해결하고자 Receptor 1, 2 를 고안하였다. Receptor 1, 2 모두 ARCA의 기존 형태인 binol을 변형시켜 만든 화합물로서 Receptor 1은 Methyl-3-hydroxy-2-naphtoate (5)를 출발 물질로 Yb(OTf)3를 사용하여 Compound 6을 합성한다. 합성된 Compound 6을 4단계의 합성 과정을 거쳐 Receptor 1을 합성할 수 있다. 또한 Receptor 2는 Receptor 1과 마찬가지로 Methyl-3-hydroxy-2-naphtoate(5)를 출발 물질로 Yb(OTf)3를 사용하여 Compound 13을 합성한다. 합성된 Compound 13는 4단계의 합성 과정을 거쳐 Receptor 2를 합성 할 수 있다. Receptor 1은 chiral amino alcohol과 CDCl3-d에서 선택성을 확인하였으나 1H -NMR spectrum의 차이가 나지 않는 것으로 보아 선택성이 없는 것으로 나타났다. Receptor 2은 L-amino acid와 CDCl3-d에서 반응하여 imine을 형성하고, 여기에 DBU를 첨가하면 시간이 변함에 따라 1H-NMR spectrum이 변함을 관찰할 수 있다. L-form의 peak가 시간이 지나면서 점점 줄어들고, D-form의 peak가 늘어나는 것으로 L-amino acid가 D-amino acid로 변환되는 것을 확인하였다. 새로 디자인 된 Receptor 1, 2는 그 분자량이 기존의 ARCA에 비해 약 0.5~ 0.8배 작으며, 상대적으로 저렴한 출발 물질을 사용하여 경제적으로 저렴하다는 이점이 있다. 또한 Receptor 2가 amino acid의 chirality를 전환하는 새로운 ARCA receptor임을 확인하였고, Amino alcohol을 사용하여 각각의 form으로 분리 할 수 있다. ;Amino acid and amino alcohol are the leading chiral substances. The optically pure amino acids are used for different purposes, and in particular the demand for the optically pure D-amino acids increases very fast as their importance in the pharmacy. Many methods have been developed for the synthesis of optically pure D-amino acids such as asymmetric catalysis, fermentation, enzyme methodology etc. However, these methods are usually laborious, sometimes suffer reproducibility problems, and are relatively expensive. Therefore, a facile and cost-effective process to obtain D-amino acids still remains as an important challenge. In our lab, the research is focused on the synthesis of D-amino acids by using the Binol based Alanine Racemase Chiral Analogue (ARCA) systems. These systems are well known to be the Chirality Conversion Reagents (CCR) which can convert the L-amino acids to D-amino acids through a reversible imine formation. Although our ARCA systems show powerful in the chiral inversion, they do have some drawbacks especially in the high molecular weight of the receptor which is quiet undesirable in industry. To overcome such drawback, we designed and synthesized two low molecular weight ARCA receptors 1 and 2. Receptor 1 was synthesized from Methyl-3-hydroxy-2-naphtoate as starting material in only four steps with moderate yield. However, Receptor 1 showed nearly no enantioselectivity when it reacted with chiral amino alcohols. This may be mainly due to the rigid structure of receptor 1, in which the uryl group can not rotate freely to form stable hydrogen bonds with the hydroxyl group in amino alcohol. Under such condition, the imine become unstable and the enantioselectivity of receptor 1 is very poor. Based on this concept, we designed receptor 2 in which a “free” CH2 group was introduced to make it more flexible. Receptor 2 was also synthesized from Methyl-3-hydroxy-2-naphtoate as starting material through an eight-step process. As expected, it showed relatively good enantioselectivity to amino alcohols and can be resolved to the respective R and S forms by reacting with (S)-(+)-2-amino-2-phenylethanol followed with chromatography. (S)-2 can form imine smoothly with a wide range of L-amino acids in CDCl3-d, and the 2-L-aa imine will gradually converted to 2-D-aa imine on addition of DBU. The ratio of 2-D-aa /2-L-aa can be easily observed with 1H-NMR spectrum.
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