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A Synthesis of Oseltamivir (Tamiflu) Starting from D-Mannitol

Title
A Synthesis of Oseltamivir (Tamiflu) Starting from D-Mannitol
Authors
고지수
Issue Date
2011
Department/Major
대학원 화학·나노과학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
고수영
Abstract
본 연구에서는 신종 독감 치료제인 Oseltamivir (Tamiflu)를 기존의 합성 경로와 차별화 된 새로운 방법으로 합성하고자 하였다. 세계보건기구 (WHO)가 인증한 유일한 신종 독감 치료제인 Tamiflu는 감염된 세포로부터 독감 virus가 배출되고 확신되는데 필요한 효소인 neuraminidase 저해제의 pro-drug이다. 중국산 토착식물인 chinese star anise에서 추출한 shikimic acid라는 물질을 원료로 하여 만들어지기 때문에 수요에 비해 공급이 제한적이다. 본 연구에서는 shikimic acid를 출발물질로 사용하지 않는 합성 경로를 개발하여 출발물질 확보에 구애 받지 않도록 하였으며 산업적 적용이 가능한 반응만을 이용하여 합성 경로를 개발하였다. D-Mannitol은 식물이나 수액, 또는 발효로 얻은 물질에서 쉽게 대량으로 구할 수 있다. 비고리형 전구체인 D-mannitol을 출발물질로 하여 필요한 작용기를 도입하고, stereochemical configuration을 조절한 후 고리화 반응을 통하여 Tamiflu의 고리형 탄소골격을 완성하는 합성 전략을 세웠다. Tamiflu의 anti-anti stereochemical arrangement는 syn-syn stereochemical arrangement를 갖는 비고리형 전구체로부터 얻을 수 있고, intramolecular aldo 반응을 통해 Tamiflu의 cyclohexenyl moiety를 합성할 수 있다. D-Mannitol로부터 2,3-O-(3-pentylidene)-D-glyceraldehyde를 합성하고 Grignard 반응과 Claisen rearrangement를 통해 탄소 수를 연장하여 trans 이중결합을 포함하는 비고리형 전구체를 합성하였다. 여기에 Sharpless asymmetric dihydroxylation을 입체선택적으로 진행하였으며, 두 hydroxyl group의 구별은 transesterification으로 얻어지는 lactone 합성으로 해결하였다. Ketal reductive opening 반응을 하여 Tamiflu의 3-pentyl ether group을 도입하였고, intramolecular aldol 반응을 통해 Tamiflu의 고리형 탄소골격을 완성하였다. β-Elimination으로 cyclohexene moiety를 합성한 후 amine group를 도입하여 Tamiflu를 free base 형태로 합성하였다. 전체 합성 경로는 총 16-step이었으며, D-mannitol로부터의 수득률은 7.1%였다. 또한 protection/deprotection 과정이 전혀 필요하지 않았다.;We developed a new efficient method for the synthesis of oseltamivir(Tamiflu). Tamiflu, a neuraminidase inhibitor, is used as an orally active pro-drug for the treatment and the prevention of infections due to influenza viruses, including swine flu. Many nations have plans to stockpile Tamiflu against an influenza pandemic. The starting material in the current industrial synthesis of Tamiflu is shikimic acid, a natural product which is obtained by the extraction from Chinese star anise, and a limited resource. There for, a short supply of shikimic acid is becoming a bottleneck in the production of Tamiflu. In this study, we developed a new shikimic acid-independent synthetic route starting from readily available materials. D-Mannitol is a convenient source for enantiopure glyceraldehydes. It is cheaper and readily available than shikimic acid. We chose D-mannitol as the starting material. D-glyceraldehyde was prepared from D-mannitol and transformed into allylic alcohol by treatment with vinylmagnesium bromide.Claisen rearrangement of allylic alcohol gave trans-alkene precursor and subsequent Sharpless asymmetric dihydroxylation afforded γ-lactone as a single isomer. The 3-pentyl ether moiety of Tamiflu was installed by regioselective reductive opening of dioxolane and intramolecular aldol-type cyclization provided the Tamiflu skeleton. β-Elimination gave cyclohexene ring and conversion of Tamiflu was accomplished by introduction of amine group. In conclusion, a synthesis of Tamiflu was achieved in 16 steps and 7.1% overall yield starting from D-mannitol. Throughout the synthesis, well-established, highly efficient reactions were employed, and protection/deprotection sequence was not needed.
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