A Prospective Study for the Effects of Doxazosin on Alpha 1-adrenergic Receptors of Prostate with Benign Prostatic Hyperplasia

Abstract

목적 알파 1-아드레날린성 수용체 길항제는 전립선비대증으로 인한 하부요로증상에 주된 약물치료로 쓰여져 왔다. 하지만 알파 1-아드레날린성 수용체 길항제의 장기간 투여는 전립선내 알파 1-아드레날린성 수용체의 변화를 일으켜 up-regulration 을 유발시킴으로써 약제의 효과를 감소시키는 결과를 낳을 수 있다는 보고도 있다. 이에 저자들은 doxazosin의 장기간 투여를 통해 mRNA와 단백질 수준에서 알파 1-아드레날린성 수용체의 변화가 일어나는지 알아보고자 하였으며, 이러한 수용체의 변화와 임상지표의 변화 사이에 연관성이 있는지 평가하고자 하였다. 대상 및 방법 본 연구의 일차 목적은 12개월간의 doxazosin 투여 후 알파 1-아드레날린성 수용체의 mRNA와 단백질 발현의 변화를 알아보고자 하는 것이고, 이차 목적은 doxazosin의 장기간의 투여 후 하부요로증상 관련 임상지표의 변화와 수용체 발현 사이의 연관성을 알아보고자 하는 것이다. 50세 이상의 남성으로, 국제 전립선 증상 점수 8점 이상인 중등도 이상의 하부요로증상을 가지고 있으며, 최대 요속이 15 ml/s 미만이고, 기저치 혈청 전립선특이항원 (prostate specific antigen: PSA) 값이 4-10 ng/ml, 경직장초음파 유도하 전립선 생검 (transrectal ultreasound guided biopsy)에서 병리학적으로 전립선비대증으로 확진됨과 동시에 연구 시점에서 전립선비대증에 대한 어떠한 내과적 치료도 받지 않은 경우를 대상으로 하였다. 모든 환자들은 경직장초음파 유도하 전립선 생검을 통해 병리학적으로 전립선비대증을 확진 받은 후에 doxazosin 4mg (Cardura XLTM, Pfizer Inc, New York, NY) 를 1일 1회 취침전 복용하였다. 12개월간 doxazosin을 복용한 후에 전립선 조직을 얻기 위한 조직검사를 재시행 하였다. 실시간 RT-PCR 을 통해 전체 알파 1-아드레날린성 수용체 mRNA와 알파 1a, 알파 1b, 알파 1d-아드레날린성 수용체의 아형별로 mRNA 발현을 측정하였고, western blot analysis 을 통해 전체 알파 1-아드레날린성 수용체 단백질과 알파 1a, 알파 1b, 알파 1d-아드레날린성 수용체 아형별 단백질의 발현을 측정하였다. Doxazosin의 임상 효과는 전립선 용적, 혈청 PSA 수치, IPSS 및 삶의 질 점수와 최대 요속, 배뇨 후 잔뇨량의 치료 전후 변화를 통해 평가하였다. 배뇨일지의 평가지표와 배뇨 상태에 대한 환자의 인식 평가 설문도 치료 전후 평가하였다. 12개월간의 doxazosin 치료 후 수용체의 발현 변화와 임상지표간의 연관성을 알아보았고, 특히 수용체의 우세 아형 (dominant type) 과 상향 조절 (up-regulation) 또는 하향 조절 (down-regulation)에 따라 임상 지표의 반응에 어떤 차이가 있는지를 분석 하였다. 결과 전립선비대증으로 인한 하부요로증상이 있는 총 25명의 환자가 연구에 참여하여 20명이 12개월간의 연구를 완료하였다. 연구에 참여한 49세에서 72세까지 환자들의 평균 나이는 66세 였다. Doxazosin 12개월 투여 전후 전립선내 알파 1-아드레날린성 수용체 단백질 발현은 전체, 각 아형인 알파 1a, 알파 1b, 알파 1d 아드레날린성 수용체에서 모두 doxazosin 치료 후에 치료 전보다 유의하게 증가하였다. 반면에 mRNA의 중간값은 치료 후에 통계적으로 유의한 변화를 나타내지 않았다. 12개월 치료 후에 IPSS, 삶의 질 점수, 배뇨 상태에 대한 환자의 인식 평가 설문 점수는 유의하게 호전 되었다. (p<0.01) 최대 요속, 배뇨 후 잔뇨량, 전립선 용적 및 24시간동안 배뇨 횟수, 야간 배뇨 횟수, 주간 배뇨 횟수, 기능성 방광 용적은 유의한 변화를 나타내지 않았다. mRNA와 단백질 발현에서 수용체의 우세 아형에 따른 임상지표간의 차이는 없었으며, 상향 조절 또는 하향 조절에 따른 의미있는 임상 지표의 반응 차이도 나타나지 않았다. 결론 1년간의 doxazosin 치료는 전립선비대증이 있는 남성에서 하부요로증상을 호전시키고, 알파 1-아드레날린성 수용체의 단백질 발현을 변화시켰다. 알파 1-아드레날린성 수용체 mRNA의 발현 변화는 유의하지 않았으며, mRNA 및 단백질의 발현 변화와 임상지표 반응과의 관계는 뚜렷하지 않았다. 약물에 의한 하부요로증상의 호전은 1년 시점에서 감소하지 않았다. 알파 1-아드레날린성 수용체 길항제의 장시간 치료에 의한 mRNA 또는 단백질의 변화가 치료 효과의 시간에 따른 차이와의 연관이 명확하게 나타나지 않았으나, 1년간의 약물 치료로 인해 단백질 수준에서의 수용체 변화가 발생하여, 1년 이상의 장기 치료에 있어서의 결과는 추후 연구를 시행하여 뒷받침 하여야 할 것이다.;Introduction Alpha 1-adrenoceptor (α1-AR) antagonist are the predominant medical therapy for patients with lower urinary tract symptoms (LUTS) secondary to benign prostatic hyperplasia (BPH). Chronic administration of α1-AR antagonists may modify the activity of prostate α1-AR and in turn alter the effectiveness of the antagonists. We aimed to evaluate changes in mRNA and protein expression levels of α1-AR from baseline to 12 months after initiating treatment with doxazosin. We evaluated the clinical efficacy of doxazosin to improve LUTS based on voiding diaries, International Prostate Symptom Scores (IPSS), patient perception of bladder condition (PPBC) questionnaires, and uroflowmetry. We evaluated the relationship between changes in α1-AR expression levels and the long-term clinical efficacy of α1-AR antagonists. Materials and methods Patients who met the following criteria were included in this study; 1) males aged 50 and older (with no upper age limit), 2) severe LUTS; IPSS ≥ 8, 3) maximum flow rate (MFR) < 15 ml/s with voided volume ≥ 120 ml, 4) baseline prostate specific antigen (PSA) level 4-10 ng/ml, 5) pathologically confirmed BPH by transrectal ultrasound-guided biopsy, and 6) no medical therapy for BPH within 1 year of screening. All patients underwent transrectal ultrasound-guided biopsy for the evaluation of prostate cancer because their PSA levels were greater than 4 ng/ml, and the results were pathologically confirmed as BPH. After biopsy, one 4 mg tablet of doxazosin (Cardura XLTM, Pfizer Inc, New York, NY, USA) was administered once a day before bed for 12 months. After 12 months of medication, the transrectal prostate biopsy was repeated in order to obtain prostate tissue. The mRNA expression levels of total α1-AR and α1a, α1b, and α1d subtypes were analyzed using real-time quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR). Total and individual subtype expression levels of α1-AR protein were evaluated using western blot analysis before and after treatment. The clinical efficacy of doxazosin was evaluated according to changes in prostate volume, serum PSA level, IPSS, quality of life (QoL) index, MFR, post-void residual urine volume (PVR), parameters in a voiding diary, and scores for a PPBC questionnaire at baseline and at the end of the 12 month treatment period. We evaluated the relationship between changes in α1-AR expression levels after the 12-month administration period and changes in clinical parameters, according to the dominant α1-AR subtype and the up- or down-regulation of α1-AR expression. Results Twenty-five patients were enrolled in the present study, and 20 patients aged 49-72 (median age 66, interquartile range 60-68) with LUTS secondary to BPH completed this 12-month study. Administration of doxazosin for 12 months did significantly alter the protein expression level of α1-AR in the prostate. Total and subtype α1a, α1b, and α1d AR protein expression levels increased significantly (p<0.05). Whereas mRNA expression levels of α1-AR did not significantly change after doxazosin administration. IPSS, QoL index, and PPBC scores significantly improved after 12 months of doxazosin treatment (p<0.01). Maximal flow rate, PVR, prostate volume and the parameters from the voiding diary such as micturitions per 24 hours, nocturnal micturitions, daytime micturitions, and functional bladder capacity did not change significantly after 12 months. There were no significant differences in clinical outcomes such as prostate volume, MFR, PVR, IPSS, PPBC, or voiding diary variables between the α1a-dominant group and the α1d-dominant group. Up-regulation of total protein expression occurred in 16 patients, and down-regulation was observed in four patients. Symptom improvement with doxazosin did not differ according to changes in mRNA or protein expressions. At one month after starting treatment with doxazosin, the IPSS score was decreased and has reached a plateau. The change of IPSS total score and LUTS were maintained till 12 months after starting treatment with doxazosin. Conclusions Doxazosin administration could lead to increase in α1-AR total and subtype expression levels at the protein level. However, the expression level of α1-AR mRNA level was not significantly changed by doxazosin treatment. In spite of the increase in α1-AR protein expression with medication, doxazosin could provide sustained significant relief of BPH symptoms for up to one year without a decrease in the drug effect.