Lipids, Apolipoproteins and Intracranial artery stenosis in acute ischemic stroke

Abstract

Background and Object: The prevalence of stroke due to intracranial artery stenosis (ICAS) is common in Asians and its prognosis is poor with a high recurrence rate. But the risk factors for ICAS still have still not been clearly revealed. So we investigated the relationship between the levels of the major lipids and apolipoproteins (Apo) and ICAS in acute ischemic stroke patients. Method: We assessed the clinical data of 1784 consecutive patients from the stroke registry who were admitted due to TIA or acute ischemic stroke between March 2005 and January 2010. The major lipid levels [total cholesterol (TC), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C)], the level of high sensitivity C reactive protein (Hs-CRP) and the levels of Apo B100, Apo A-I and lipoprotein A [Lp (a)] were measured within 3 days after admission. The non-HDL ratios of LDL-C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, ApoB100/Apo A-I were calculated. The arterial segments were classified as normal, < 50 % stenosis or ≥ 50% stenosis on MR angiography. ICAS was defined when at least one artery had ≥ 50% stenosis. The extent of ICAS was assessed by the number of stenosis and the severity of stenosis. Results: For the total 2879 patients, ICAS was found in 546 patients (31.0%, mean age: 66.17 ≠ 11.79 year old, males: 307), and 994 (55.7%) patients without ICAS were analyzed as a reference group. Compared with the reference group, the patients with ICAS were older and they had a greater prevalence of hypertension and diabetes mellitus and a previous history of stroke and TIA (P < 0.001). The serum concentration of HDL-C was significantly lower and the serum levels of non-HDL-C, Lp (a) and Hs-CRP were significantly higher in the patients with ICAS (P < 0.001). The significant factors for predicting ICAS by univariate analysis were age, diabetes mellitus, a previous history of stroke and TIA, the serum concentrations of HDL-C, non- HDL-C, Lp (a) and Hs-CRP and the ratios of TC/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C and Apo B100/HDL-C. After adjustment for age, diabetes mellitus and a previous history of stroke and TIA, and among the single lipid parameters, non-HDL-C (p=0.007), LP (a) (p < 0.001) and Hs-CRP (p=0.027) were the significant markers for ICAS. Among the ratio variables, TC/HDL-C (p=0.001), non-HDL-C/HDL-C (p=0.001) and Apo B100/HDL-C (p=0.018) were the predictor of ICAS. The odds ratios (ORs) for the presence of ICAS for those patients in the top quartiles were 1.536 (95% CI, 1.101-2.141) for Lp (a), 1.477 (95% CI, 1.090-2.000) for TC/HDL-C, 1.509 (95% CI, 1.111-2.049) for non-HDL-C/HDL-C and 1.225 (95% CI, 1.558-2.871) for Hs-CRP. Even when all these parameters were simultaneously entered to the logistic model, TC/HDL-C, LP (a) and Hs-CRP remained significant. For extent of ICAS, the levels of non-HDL-C (p=0.010), Lp (a) (p < 0.001), Hs-CRP (p=0.003) and the ratio of TC/HDL-C (p=0.001) and non-HDL-C/HDL-C (p=0.001) were significantly associated with the total number of ICAS. Lp (a) (p < 0.001) and Hs-CRP (p < 0.001) increased linearly according to the stenosis group (no stenosis, < 50% stenosis, one with ≥ 50% stenosis, two or more with ≥ 50% stenosis). The correlation coefficients between Lp (a) and the other lipid parameters were insignificant except for LDL-C (ρ=0.084) and Apo B100 (ρ=0.111). The correlation coefficients between Hs-CRP and the other lipid parameters were not significant except for Apo A-I (ρ=-0.118) and HDL-C (ρ=-0.134). The correlations between Hs-CRP and the other lipid parameters were not significant. Conclusions: Our study showed that the ratio of TC/HDL-C, Lp (a) and the Hs-CRP level independently predicted the presence of ICAS. Lp (a) and Hs-CRP were the significant independent markers for a greater extent of ICAS.;배경: 허혈성 뇌졸중은 발병률이 28.7~54 % 에 달하고 우리나라 사망률 2위의 질환으로 그 원인은 다양하나 동양인에서는 두개강내 동맥 협착이 가장 중요한 원인 중에 하나이다. 두개강내 동맥 협착 환자의 경우 뇌졸중 재발률이 높고 예후가 좋지 않아 질환의 특징에 대한 규명이 필요하나 아직 그 위험인자가 잘 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 지질, 아포단백의 혈중농도가 두개강내 동맥 협착의 위험인자가 되는지 밝히고자 한다. 방법: 2005년 3월부터 2010년 2월 사이에 이화여대 목동병원 신경과에 급성뇌졸중으로 입원하여 치료 받았던 환자로 이화뇌졸중기록지에 등록된 환자 2879명을 대상으로 하였다. 모든 환자에게 혈중 지질농도[총콜레스테롤 (total cholesterol, TC), 저밀도 지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C), 고밀도 지단백 콜레스테롤(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)]와 high sensitivity C reactive protein(Hs-CRP)를 측정하였다. 아포 지단백으로는 아포지단백 B100 (Apolipoprotein B100, Apo B100), 아포지단백 A-1(Apo A-I) 과 리포단백 [lipoprotein A, Lp(a)]을 측정하였으며 Non-HDL-C, LDL-C/HDL-C 비율, non-HDL-C/HDL-C 비율, ApoB100/ Apo A-I비율을 계산하였다. 두개강내 동맥협착은 뇌혈관 자기 공명 영상 검사를 판독하여 < 50% 동맥 협착, ≥ 50% 동맥 협착으로 구분하여 분류하였다. 두개강내 동맥 협착의 범위를 알기 위해 두개강내 협착을 보이는 혈관의 개수를 기록하였다. 결과: 총 2879명의 환자중에서 심인성 혈전의 증거가 의심되거나 뇌혈관 자기 공명 영상 검사를 하지 않은 환자를 제외하고 남은 1784명 중에서 553명(31.0 %, 평균나이 66.17 ≠ 11.79세, 남자; 307명) 에서 두개강내 동맥 협착이 확인되었다. 994명(55.7 %)의 환자는 뚜렷한 두개강내 혹은 두개강외 동맥 협착이 없어 대조군으로 분석하였다. 대조군에 비해 두개강내 협착 환자들은 연령이 높았고 고혈압과 당뇨, 이전 뇌졸중 병력이 많았다. 지질분포에서는 HDL-C 농도가 의미 있게 낮았고 non-HDL-C, Lp(a), Hs-CRP 혈중농도는 의미 있게 높았다. 지질 비로 보았을 때 TC/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, Apo B100/HDL-C의 비율이 두개강내 동맥 협착 환자군에서 높았다. 이들 인자들이 두개강내 동맥 협착의 위험인자가 되는지 보기 위해 대조군을 이용하여 이분 회귀분석을 하였다. 나이, 당뇨병력, 이전 뇌졸중병력을 보정한 후에도 non-HDL-C, Lp(a), Hs-CRP 혈중 농도와 TC/HDL-C 비율, non-HDL-C/HDL-C 비율은 두개강내 동맥 협착의 위험인자가 되는 것으로 나타났으며 이들 인자들의 농도를 4분위로 나누어 최하사분위에 비해 최상사분위의 위험도를 분석해보았다. Lp(a)의 경우 32mg/dl이상의 최상사분위는 17.8mg/dl 이하의 최하사분위에 비해 두개강내 동맥 협착의 위험도가 53% 높은 것으로 드러났으며 Hs-CRP의 경우 1.01mg/dl이상의 최상사분위는 0.080mg/dl 이하의 최하사분위에 비해 22% 두개강내 동맥 협착의 위험도가 높았다. 지질 농도는 개별적으로는 두개강내 협착과의 연관성을 보이지 않았지만, 동맥 경화 유발성 지질/ 동맥 경화 방지성 지질 즉 TC/HDL-C 비율의 경우 그 비가 3.43이하인 경우보다 4.93이상인 환자군에서 발병확률이 47% 높아지는 것을 알 수 있었다. Non-HDL-C/HDL-C 비율로 보았을 때는 2.44이하의 비를 보이는 경우보다 3.97이상의 비를 보이는 경우에 51% 발생위험이 증가했다. 이 모든 인자들을 동시에 회귀 모델에 넣고 분석하였을 한 결과 나이, 이전 뇌졸중 병력외에 TC/HDL-C 비율, LP (a), Hs-CRP 는 최종적으로 두개강내 동맥 협착과 관련이 있었다. 두개강내 동맥 협착의 범위를 협착된 동맥수로 관련성을 보았을 때, 50% 이상 협착된 동맥수와 non-HDL-C (p=0.010), Lp (a) (p < 0.001), Hs-CRP (p=0.003), TC/HDL-C 비율 (p=0.001) 그리고 non-HDL-C/HDL-C 비율(p=0.001) 이 의미 있게 관련 있었다. 협착의 정도를 협착 없음, 50%이하 협착, 1개의 50%이상 동맥 협착 있음, 2개 이상의 50% 이상의 동맥 협착 있음의 4개의 협착군으로 나누어 분산분석을 시행하였더니, 4개의 협착군에 따라 일관성 있게 Lp(a), Hs-CRP가 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 또한 Lp(a), Hs-CRP 는 지질 농도와 상관계수가 높지 않거나 없어 지질과는 다른 기전으로 동맥 경화증에 기여하는 것으로 추정되었다. 또한 Lp(a)와 Hs-CRP 농도도 서로간에 관련성이 없었다. 결론: 두개강내 동맥 협착에 있어서 TC/HDL-C 비율, Lp(a), Hs-CRP는 예측 인자로 확인되었다. 또한 Lp(a), Hs-CRP의 혈중농도는 보다 심한 두개강내 협착과 관련 있음을 확인할 수 있었다. 앞으로 지질과 염증인자에 대한 적극적인 치료가 두개강내 동맥 협착을 줄이는 데 기여할 수 있을 것으로 생각된다.