세로토닌 1A형 수용체 유전자 다형성과 부정적인 생활 스트레스간의 상호작용이 우울증의 발병에 미치는 영향

Abstract

Major depressive disorder (MDD) is a complex and potentially life-threatening disorder that affects over 100 millions of people worldwide. It has a heterogeneous etiology with genetic and environmental factors. As for genetic factors, researches have focused on the genes in serotonergic system, since most powerful theory on mood disorder is based on monoamine hypothesis and this system is the target of antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) drugs. Among environmental factors, stressful life events are known to influence the onset and course of depression across the life span. However, some people are more resilient than others in response to life stressors. Since Caspi et al. (2003) reported that a functional polymorphism in the serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) moderated the influence of stressful life events on depression, studies on gene-environment interaction (G×E) have been expected to offer a plausible biological explanation for the query. A number of studies have replicated the association between the Sallele of 5-HTTLPR and vulnerability to depression, but the results have been inconsistent. Serotonin 1A receptor gene (HTR1A) has also been suggested to be implicated in depression and its related personality. 5-HT1A receptor is the major somatodendritic autoreceptor on serotonergic raphe neurons and also the postsynaptic receptor widely distributed in regions that receive serotonergic input from the raphe nuclei and are involved in mood, emotion and stress response. There is evidence suggesting that HTR1A may have a critical role in development of depression via modulating stress response. Therefore, we aimed to investigate the influence of interaction between C-1019G polymorphism in HTR1A and negative life stressors on developing depression. We recruited 416 community-dwelling Koreans (156 males, 260 females; 44.37±14.67 years old) and genotyped for C-1019G polymorphism in HTR1A. The Temperament and Character Inventory (TCI) and the Center for Epidemiological Studies for Depression Scale (CES-D) were self applied. Lifetime and current major depressive episode (MDE) were diagnosed by the Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID). In addition, face-to-face interviews investigating negative life stressors within the last 6 months were performed. Interaction between C-1019G polymorphism and negative life stressors on depressive symptoms were analyzed by general linear model. The main findings were as follows: after controlling for age and gender, subjects with stressors had higher CES-D score compared to those without stressors (p<0.001) and CES-D score of G-carriers were higher than that of those with C/C genotype (p<0.01); there were significant interaction between C-1019G polymorphism and negative life stressors on CES-D score (p=0.02) and current MDE (p=0.002), but not on past MDE. These findings support our hypothesis that a functional polymorphism in HTR1A would moderate the influence of negative life stressors on depression. There have been only a few studies regarding HTR1A and environment interaction in depression, and the results were inconsistent. However, we can explain out findings based on the other studies indicating that genetic variation in HTR1A may modulate sensitiveness to stressors and affect the development of depression by regulating the numbers of 5-HT1A receptors and serotonergic neurotransmission. As for personality traits, we failed to find an association with HTR1A polymorphism and subscales of TCI, which was inconsistent with the original Cloninger’s model of personality that serotonergic function mediates harm avoidance (HA). To clarify this issue, further studies are needed. Out study has several limitations such as assessing recent stressors only, not considering potential confounders other than age and gender, and including too small numbers of patients with MDD. Despite of these limitations, this study has important implications for mental health professionals and neuroscientists insofar as this study suggested that people with both the gene variant and negative life stressors might be especially susceptible to depression, thus increased understanding of the pathophysiology of depression.;목적: 스트레스를 주는 생활사건 후에 우울증이 발병하는 과정에 유전적 취약성이 영향을 미친다는 근거들이 증가하고 있다. 이와 관련하여 세로토닌 수송체 유전자 다형성과 스트레스를 주는 생활 사건 간의 상호작용에 관한 연구가 가장 활발히 진행되어 왔으나, 그 결과들은 일관되지 않았다. 세로토닌 1A 수용체 유전자가 우울증 및 관련 인격의 발현에 관련되어 있는 것으로 알려짐에 따라, 본 연구에서는 세로토닌 1A 수용체 유전자 다형성과 부정적 생활 스트레스 간의 상호작용이 우울증의 발병에 미치는 영향에 대하여 알아보고자 하였다. 방법: 지역사회 거주 한국인 중에서 416명(남성 156명, 여성 260명, 평균연령 44.37±14.67세)을 모집하여, 세로토닌 1A 수용체 유전자 C-1019G 다형성을 분석하였다. 연구대상들의 기질 및 성격 특성 그리고 우울증상 정도를 자가보고식 설문지인 기질성격검사(Temperament and Character Inventory [TCI])와 역학연구센터우울증척도(Center for Epidemiological Studies for Depression Scale [CES-D])를 사용하여 조사하였다. 또한, 모든 연구대상들에 대해 DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual-Ⅳ)의 제 1축 장애의 구조화된 임상적 면담(Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ [SCID])을 통해 평생 및 현재의 주요우울장애 삽화를 진단하였으며, 직접 면접을 통해 지난 6개월 간 있었던 부정적인 생활 스트레스를 조사하였다. 일반 선형 모델을 사용하여, 세로토닌 1A 수용체 유전자 C-1019G 다형성과 부정적 생활 스트레스간의 상호작용이 우울 증상 및 우울 장애 진단 그리고 기질 성격 특성 등에 미치는 영향에 관하여 분석하였다. 결과: 연령과 성별을 보정한 후, 부정적 생활 스트레스를 겪었던 대상 군에서 그렇지 않은 대상 군에 비해 높은 CES-D 점수를 보였고 (p<0.001), G 대립유전자를 보유한 군에서 C/C 유전자형을 가진 군에 비해 높은 CES-D 점수를 보였다 (p<0.001). 한편, 세로토닌 1A 수용체 유전자 C-1019G 다형성과 부정적 생활 스트레스간의 상호작용이 CES-D 점수와 (p=0.02) 현재의 주요우울장애 삽화에 (p=0.002) 의미 있는 영향을 미치고 있는 것으로 나타났으나, 주요우울장애의 과거력과는 무관하였다. G 대립유전자를 보유한 군에서만이 스트레스를 겪은 후에 CES-D 점수의 상승과 주요우울장애 삽화 수의 증가를 보였다. 결론: 본 연구를 통해 세로토닌 1A 수용체 유전자 C-1019G 다형성과 부정적 생활 스트레스간의 상호작용이 우울증상과 현재의 주요우울장애 삽화의 발현에 의미 있는 영향을 미치고 있음을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 특정 유전자 변이를 가진 사람이 부정적인 생활 스트레스를 겪은 후에 우울증 발병에 있어 보다 취약할 수 있음을 시사하는 것이다.