Genome-wide association study for height in infancy and early childhood in Vietnamese-Korean trios

Abstract

Background: With increasing intermarriage and the number of admixed infants, understanding the anthropometric variation of admixed infants and children is important. Recent genome-wide association studies identified dozens of common variants associated with adult height. However, it is unknown which genetic variants influence the height growth during infancy and childhood. Methods: To identify genetic factors transmitted from parent to offspring for infant and childhood height, family-based genome-wide association analyses were conducted using 275,675 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in 518 individuals of a marriage-based immigrant cohort in Korea. These individuals comprised 165 trios composed of a Korean father, a Vietnamese mother, and Vietnamese-Korean offspring. The height measurements were converted to height standard deviation scores (SDS) taken at 0 to 5 years of age as growth references for SNP- and haplotype-based association analyses. Results: In a single-SNP-based analysis, the six SNPs in or near the genes MAF, MAGI2, BMP4, and PTPN7 showed consistent suggestive associations (P < 10^(-4)) at all height SDS using Korean, World Health Organization, and Vietnamese growth references. After correction for multiple testing in a single SNP based-analysis, no statistically significant associations of SNPs with height were found. However, the haplotypes in linkage disequilibrium block 40, which contained the SNPs rs4255073, rs1121066, and rs5000370 of MAGI2, and those in block 7, which included rs4901444 near BMP4, were significantly associated with height variation (empirical global P < 0.01). Similar to the results of contiguous haplotype analysis using tagged SNPs, noncontiguous haplotypes of variable length also showed a significant association (false discovery rate q < 0.05) near the suspected loci. The identified loci included embryogenesis, development, and bone growth-related genes. Conclusions: These results suggest that infant and childhood height may be regulated by genetic variations that differ from those of adults and highlight the need to view human height with regard to age. This study is the first genetic association analysis on cross-sectional infant and childhood height in admixture families, and it provides a foundation for further investigations into the genes acting at each stage of height growth.;연구 배경: 최근 한국에서 국제결혼과 혼혈 영유아 수가 증가함에 따라, 혼혈 영유아기 자녀들의 신체계측치 변이에 대한 이해는 중요하다. 최근 전장 유전체 연관성 연구는 성인 키와 연관된 집단 내에 높은 빈도로 존재하는 많은 유전형을 확인해왔다. 그러나 영유아기 동안의 키 성장에 영향을 주는 유전형은 알려져 있지 않다. 연구 방법: 영유아기의 키라는 형질에 대하여 부모로부터 자식에게 전달되는 유전적 요인을 확인하기 위하여, 275,675개의 단일염기다형성(SNPs)을 이용하여 한국의 결혼이민자 코호트의 518 명을 대상으로 가족 기반 전장 유전체 연관성 연구를 실시하였다. 이 연구 대상은 한국 아버지, 베트남 어머니, 한국-베트남(혼혈) 자녀로 구성된 165 가구의 핵가족으로 이루어져있다. 키 측정치는 0-5 세의 표준성장참고치를 이용하여, 측정된 키 값을 표준편차치(Standard deviation scores)로 변환시켜 단일염기다형성 기반 연관성 분석과 일배체형(haplotype) 연관성 분석을 실시하였다. 연구 결과: 단일염기다형성 기반 연관성 분석에서는, 유전자 MAF, MAGI2, BMP4 그리고 PTPN7 내부 혹은 근처의 6개의 단일염기다형성이 한국, WHO, 베트남의 3가지 표준성장참고치를 이용한 키 표준편차치 모두에서 제시할만한 연관성(P < 10^(-4))을 보였다. 다중검정 보정 후, 단일염기다형성 기반 연관성 분석에서는 유의한 연관성을 찾을 수 없었다. 그러나 MAGI2 유전자의 SNP rs4255073, rs1121066, rs5000370를 포함한 40번째 유전체 연관구조(LD block 40)와 BMP4 유전자 근처의 rs4901444는 키와 유의한 연관성을 나타내었다(empirical global P < 0.01). Tagged SNP을 이용한 일배체 분석 결과와 유사하게, 다양한 길이의 인접하지 않은 일배체 분석에서도 위의 유전좌위 근처에서 유의한 연관성을 나타내었다(오류 발견률 (false discovery rate) q < 0.05). 확인된 유전자위는 배아발생, 발생, 뼈 성장에 관련된 유전자들을 포함하였다. 결론: 이 결과는 영유아들의 키가 성인과 다른 유전적 변이들에 의해 조절될 수 있으며, 나이에 따라 사람의 키에 대한 다른 관점이 필요함을 강조한다. 이 연구는 다문화가정에서 단면조사로 관찰된 영유아의 키에 대한 첫 번 째 유전 연관 분석으로, 앞으로 키 성장의 각 단계에 작용하는 유전자를 조사함에 있어 기초를 제공할 것이다.