한국인에서 Helicobacter pylori 감염과 interleukin-8 유전자 다형성이 위암 발암과정 중 혈관 신생에 미치는 영향

Abstract

Helicobacter pylori (H. pylori)는 위암의 중요한 발병인자로 알려져 있으며, 이는 만성 위축성 위염 및 장상피화생의 단계를 거쳐 유발되는 것으로 추정된다. 그러나 감염자 중 일부에서만 위암이 발생한다는 것은 발암 과정에 H. pylori 감염 뿐만 아니라 숙주의 감수성도 관여할 것으로 생각된다. Interleukin (IL)-8은 H. pylori에 의해 유발되는 염증 반응에 중심적인 역할을 하는 사이토카인으로서, 위암 등 각종 악성 종양에서 혈관 신생을 통해 발암 과정에 관여하는 것으로 알려져 있으나 현재까지 IL-8의 유전자 다형성이 위암 발생 과정 중 혈관 신생에 어떠한 영향을 미치는가에 대해서는 알려진 바가 없다. 이에 본 연구자는 IL-8의 유전자 다형성이 H. pylori 감염과 관련된 위암의 발암과정에서 혈관 신생에 미치는 영향을 규명하고자 하였다. 2005년 9월부터 2007년 8월까지 서울대학교병원에서 상부위장관 내시경 검사를 시행받고 H. pylori 양성으로 확인된 정상감염군 87명, 위축성 위염/장상피화생군 108명, 위선암군 108명과 H. pylori 음성인 대조군 92명을 대상으로 연구를 진행하였다. 각 환자에서 polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) 방법으로 IL-8의 유전자 다형성을 확인하였고, 각 군의 조직학적 염증소견과 위 점막에서의 IL-8의 농도를 측정하였다. 또한 병변 주위의 정상 점막 조직에서 vascular endothelial growth factor (VEGF), angiopoietin-1 (Ang-1), membrane metalloproteinase-9 (MMP-9)의 발현을 면역조직화학염색과 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) 방법으로 확인하였다. IL-8-251 유전자형 중 AA형(aOR = 1.80, 95% C.I. 0.58-5.54)과 AT형(aOR = 2.15, 95% C.I. 1.05-4.42)은 TT형에 비해 위선암의 위험도가 증가하였다. 위 점막 내 IL-8의 농도는 AT형과 TT형에 비해 AA형에서 농도가 높았다. 위 점막 내 VEGF는 정상감염군, 위축성 위염/장상피화생, 위선암으로 점막 병변이 진행할수록 농도가 감소하였고(rho=-0.42), Ang-1은 상관관계가 없었으며, MMP-9은 병변이 진행할수록 농도가 증가하였다(rho=0.39). IL-8-251 AA형에서 VEGF는 유의한 상관관계를 보이지 않았으나, Ang-1(rho=0.40)과 MMP-9(rho=0.42)은 병변의 진행 단계에 따라 점막 내 농도가 증가하였다. AT형에서는 VEGF는 병변의 진행 단계에 따라 농도가 감소하였고(rho=-0.44), Ang-1은 유의한 상관관계를 보이지 않았으며 MMP-9은 농도가 증가하였다(rho=0.42). TT형에서도 VEGF는 병변의 진행 단계에 따라 농도가 감소하였고(rho=-0.43), Ang-1은 유의한 상관관계를 보이지 않았으며 MMP-9은 농도가 증가하였다(rho=0.34). 결론적으로 H. pylori 감염과 관련된 위 점막의 변화에 따라 혈관신생인자들의 발현이 변화함을 확인하였고, 특히 IL-8-251 유전자 다형성 중 AA형을 갖는 경우에 Ang-1과 MMP-9의 발현이 증가하여 위암 발암 과정에 중요한 역할을 할 것으로 생각된다.;Background and aims: Helicobacter pylori (Hp) is associated with chronic atrophic gastritis and intestinal metaplasia, an inflammatory precursor of gastric carcinoma. Although Hp is an important risk factor for gastric carcinoma, host susceptibility factors may help predict Hp-infected individuals with higher risk of gastric carcinoma. Interleukin (IL)-8 plays an important role in inflammation of gastric mucosa by Hp and is a potent angiogenic factor involved in tumor growth and metastasis. The aim of this study was to clarify the effect of IL-8 polymorphism on angiogenesis of surrounding mucosa in the process of gastric carcinogenesis associated with Hp infection. Methods: A total of 395 subjects were enrolled in this study, including normal controls without Hp infection (Hp (-) control, n=92), Hp infected controls (Hp (+) control, n=87), atrophic gastritis and intestinal metaplasia (AG/IM, n=108), and carcinoma (n=108). The IL-8-251A/T polymorphism was genotyped by PCR-RFLP. The gastric mucosal concentrations of IL-8, vascular endothelial growth factor (VEGF), angiopoietin (Ang)-1, membrane metalloproteinase (MMP)-9 were measured by ELISA. Results: The IL-8 ?251 AA genotypes (aOR = 1.80, 95% C.I. 0.58-5.54) and AT genotypes (aOR = 2.15, 95% C.I. 1.05-4.42) showed higher risk of gastric carcinoma than IL-8 ?251 TT genotypes. IL-8 level was significantly higher in subjects with AA genotype than those with AT or TT genotypes (p<0.01). The concentrations of VEGF were decreased with disease progression (Hp (-) control, Hp (+) control, AG/IM and carcinoma) especially in AT (rho=-0.44, p<0.01) and TT genotypes (rho=-0.43, p<0.01). The concentrations of Ang-1 were increased with disease progression in AA genotypes (rho=0.40, p=0.01). The concentrations of MMP-9 were increased with disease progression in AA (rho=0.42, p=0.01), AT (rho=0.42, p<0.01) and TT genotypes (rho=0.34, p<0.01). Conclusions: The IL-8-251 AA genotype is associated with angiogenesis in gastric carcinogenesis in Hp infected Koreans.