한국인 다낭성난소증후군 환자의 대사적 특징과 인슐린 작용 관련 유전자다형성에 관한 연구

Abstract

만성 무배란과 안드로겐 과다가 특징인 다낭성난소증후군은 가임여성의 5-10%가 이환되는 매우 흔한 질환이다. 희박월경, 다모증, 여드름 등의 증세뿐 아니라, 비만, 고지혈증, 내당능 장애, 고혈압 등의 대사 이상 등 증세가 매우 다양하다. 다낭성난소증후군의 병인은 아직 정확하게 밝혀져 있지 않으며 생식샘자극호르몬분비호르몬 분비, 부신의 안드로겐 생산, 난소 자체의 안드로겐 합성의 이상, 인슐린저항성 등 여러 가지 가설이 제기되어 있다. 이들 중 어느 한 가지로 다낭성난소증후군의 다양한 특징을 완전히 설명할 수 없으나 이중 인슐린저항성은 이 질환의 생식계 이상과 대사이상을 모두 설명할 수 있는 병인이다. 다낭성난소증후군의 가족 내 호발 경향은 이 질환의 유전적 소인을 시사한다. 유전의 양상은 아직 확실하지 않으나 다유전자의 이상에 의한 것으로 생각되며 여러 후보 유전자들이 연구되었다. 가능한 병인 후보 유전자로는 스테로이드 호르몬 생성을 조절하는 경로, 생식샘자극호르몬의 작용을 조절하는 경로, 인슐린 신호전달체계 경로, 체중 조절 및 에너지 이용 경로에 관여하는 유전자들이다. 다낭성난소증후군은 인종적으로 다양한 병인 및 유전적인 소인이 예상되지만 현재 국내에서는 이러한 연구가 매우 부족한 상태이다. 본 연구자는 한국인 다낭성난소증후군에서 중요한 병인인 인슐린저항성과 이와 관련된 대사 이상의 양상을 관찰하고 인슐린 작용과 연관된 IRS-1, IRS-2, calpain-10, 그렐린, 아디포넥틴 유전자다형성을 분석하여 이들 유전자다형성이 다낭성난소증후군의 유병 및 인슐린저항성 및 대사적 특징과 관련되는지 규명하고자 하였다. 2003년 European Society of Human Reproduction and Embryology에서 제시한 기준에 의해 진단한 다낭성난소증후군 환자 164명과 정상 월경주기를 가진 건강한 여성 대조군 352명을 대상으로 하였다. 다낭성난소증후군의 중요한 병인인 인슐린 작용과 연관된 유전자 IRS-1, IRS-2, calpain-10, 그렐린, 아디포넥틴 유전자다형성을 분석하였다. 다낭성난소증후군 환자는 신체계측과 복부 전산화 단층촬영에 의한 내장지방의 측정으로 체지방 분포 양상을 평가하였다. 8시간 이상 공복 후에 생식 호르몬, 지질농도, 75g 경구 당부하 검사에 의한 내당능 상태의 평가 및 정상혈당 고인슐린 클램프 검사에 의한 인슐린 감수성(인슐린 매개 포도당 섭취율: M값)을 측정하였다. 결과는 다음과 같다. 1. 대사적 특징: 다낭성난소증후군 환자 164명 중 62.8%가 정상체중, 11.6%가 과체중, 25.6%가 비만이었다. 다낭성난소증후군 환자 중 당뇨병이 0.6%, 공복혈당 장애 6.1%, 내당능 장애 16.5%였고, 44.5%가 인슐린저항성이 있었다. 비만한 환자는 85.7%, 비만하지 않은 환자는 30.3%가 인슐린저항성이 있었다. 2. 유전자형의 분포: (1) 다낭성난소증후군 환자와 대조군에서 IRS-1 Gly972Arg, IRS-2 Gly1057Asp, calpain-10 UCSNP-43, -19, -63, preproghrelin Leu72Met 유전자형의 빈도는 차이가 없었다. (2) 아디포넥틴 SNP 45T>G 유전자형을 G allele를 가지는 G carrier (TG+GG) 와 G noncarrier (TT)로 구분하면 G carrier의 빈도가 다낭성난소증후군 환자에서 유의하게 높았고 이러한 차이는 체질량지수가 20kg/m2 이상인 다낭성난소증후군 환자에서 관찰되었다. 아디포넥틴 SNP 45T>G 유전자중 G carrier에서 다낭성난소증후군의 위험도가 1.5배로 증가되었다. 3. 다낭성난소증후군 환자에서 유전자형에 따른 표현형: (1) IRS-1 Gly972Arg, IRS-2 Gly1057Asp, calpain-10 UCSNP-19, -63, preproghrelin Leu72Met, 아디포넥틴 SNP 45T>G에서는 각각의 유전자형에 따른 차이가 없었다. (2) Calpain-10 UCSNP-45 GA 유전자형을 가진 군에서 GG 유전자형을 가진 군에 비해 경구 당부하 검사 90분후 혈당이 증가되어 있었다. 반면에 GA 유전자형을 가진 군에서 GG 유전자형을 가진 군에 비해 HDL-콜레스테롤과 M값은 유의하게 감소되어 있었으며 이들은 체중으로 보정한 후에도 의미가 있었다. 이상의 결과로 아디포넥틴 SNP 45T>G의 유전자다형성은 다낭성난소증후군의 유병과 연관될 가능성이 있고 calpain-10 UCSNP-43 유전자다형성은 다낭성난소증후군의 인슐린저항성을 나타내는 대사적 특징과 관련되어 있을 것으로 생각된다.;Background: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common endocrine disease affecting 5-10% of women of reproductive age. The clinical manifestations of PCOS include menstrual irregularities, signs of hyperandrogenism, obesity and insulin resistance. Although the underling pathophysiology of PCOS remains unknown, attention has centered upon primary defects in the hypothalamic-pituitary axis, ovarian function, and insulin resistance with hyperinsulinemia. Among these, insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia might be key factors to be able to explain both of reproductive and metabolic disturbance of PCOS. Familial aggregation provides evidence supporting a genetic basis for PCOS. The mode of inhertance of PCOS is not yet certain and its much more likely to be polygenic. Objective: To determine the responsible genes for insulin resistance in women with PCOS, we examined the prevalence and the effects of IRS-1, IRS-2, calpain-10, ghrelin, and adiponectin gene polymorphism in Korean women with PCOS. Methods: Women with PCOS who were diagnosed based on 2003 European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) critera and normal cycling healthy women were recruited. Body fat distribution patterns were assessed by anthropometric measurement and visceral fat area measured by computed tomogram at the level of umbilicus. Blood sampling was done at early follicular phase after overnight fast and reproductive hormones, metabolic indices. Insulin sensitivity and secretory function were assessed by euglycemic hyperinsulinemic clamp technique and variable indices derived from results of 75g oral glucose tolerance test. The polymorphism of IRS-1, IRS-2, calpain-10, ghrelin, and adiponectin genes related to obesity, energy expenditure and insulin action were analyzed. Results: 1. Metabolic characteristics: Among the Korean women with PCOS, normal weight was 62.8%, over weight was 11.6% and obesity was 25.6%. The percentage of diabetes mellitus was 0.6%, impaired fasting glucose was 6.1%, glucose intolerance was 16.5%, and insulin resistance group was 44.5% in total women with PCOS. The insulin resistance group was 85.7% in obese women with PCOS and 30.3% in nonobese women with PCOS. 2. Genotype: The frequencies for each genotype for IRS-1, IRS-2, calpain-10, UCSNP-43, UCSNP-19, UCSNP-63, haplotype combination and ghrelin genes were not different between women with PCOS and control subjects. The frequency for carriers of G allele in adiponectin genotype (SNP 45T>G) was higer and TT genotype were lower compared to control subjects in women with their BMI greater than 20kg/m2 (p<0.05). 3. Phenotypes according to gene polymorphism: In PCOS women with GA UCSNP-43 genotype, post load glucose 90 min were significantly greater and HDL cholesterol and M-value were significantly lower compared to PCOS women with GG genotype. Conclusion: Adiponectin SNP 45T>G polymorphism might be associated with development of PCOS (odds ratio for G carrier; 1.51). Calpain-10 SNP-45 genotype might be responsible for insulin resistance. But further study is required to confirm the role of this genetic polymorphism in development of PCOS and presentation of its features.