흰쥐의 포르말린 유발 통증 실험에서 척수강내 WIN 55,212-2와 bupivacaine의 항침해 상호작용

Abstract

척수강내로 국소마취제를 투여하면 통각 억제 작용과 함께 운동 차단이 발생하지만, 통증 관리와 관련된 다양한 임상 상황에서 운동 차단은 불필요한 부작용이다. 국소마취제를 아편유사제나 clonidine 등의 약제와 함께 척수강내로 투여할 경우 항침해 효과가 상승되므로, 이러한 상호작용을 이용하면 각 약제의 투여량을 감소시켜서 부작용의 발생을 줄일 수 있다. 다양한 통증 모델에서 cannabinoid 수용체 작용제는 통각 억제 작용을 일으키는 것으로 알려져 왔으나, cannabinoid 수용체 작용제와 국소마취제 간의 진통 효과 상호작용에 관해서는 아직 보고된 바가 없다. 따라서 본 연구에서는 cannabinoid 수용체 작용제(WIN 55,212-2)와 국소마취제(bupivacaine)를 척수강내로 병용 투여하여 이들 간의 상호 작용에 대해 알아보고자 하였다. 수컷 흰쥐(Sprague-Dawley rat)를 대상으로 척수강내 카테터 거치술을 시행하였다. 척수강내 약제 투여 10분 후, 5% 포르말린 50 μl를 뒷발바닥에 피하 주사하고, 이후 60분간 flinching을 관찰하였다. WIN 55,212-2와 bupivacaine에 대해 각각의 용량-반응 곡선 및 ED50(50% effective dose)을 구하고, 두 약제를 동일 역가로 병용 투여하였을 때의 진통 효과를 관찰하였다. 약제간의 상호작용 특성을 평가하기 위하여 isobolographic analysis를 이용하였다. 척수강내로 투여된 WIN 55,212-2, bupivacaine 및 그 혼합 약물은 포르말린 유발 통증 실험 제 1상과 2상 모두에서 용량 의존적으로 flinching 반응을 억제하였다. 실험적으로 얻어진 혼합 약물의 ED50은 이론적 ED50보다 유의하게 작았다(P < 0.05). Isobolographic analysis 결과 포르말린 유발 통증 실험 제 1상과 제 2상 모두에서 WIN 55,212-2와 bupivacaine은 항침해 효과의 상승 작용을 나타내었다. 결론적으로, 포르말린에 의해 유발된 급성 통증 및 촉진적 통증에 대해 척수강내로 병용 투여한 WIN 55,212-2와 bupivacaine은 상승적인 항침해 효과와 부작용의 감소를 보였다.;The analgesic interaction between cannabinoids and local anesthetics has not been previously investigated. The purpose of the present study was to determine the nature of the interaction between intrathecal cannabinoid receptor agonist (WIN 55,212-2) and bupivacaine using an animal model of acute tissue injury-induced pain. Lumbar intrathecal catheters were implanted in male Sprague-Dawley rats. After intrathecal administration of WIN 55,212-2, bupivacaine, or their combination, 50 ml of 5% formalin was injected subcutaneously into the plantar surface of the hind paw. Dose-response curves were established and the respective ED50 (50% effective dose) values were determined for each agent alone. Fixed-ratio combinations of WIN 55,212-2 and bupivacaine were tested for combined antinociceptive effects in the formalin test and an isobolographic analysis was performed to characterize the pharmacologic interaction of these two drugs. Intrathecally administered WIN 55,212-2, bupivacaine, or their combination produced a dose-dependent decrease in the number of flinches during both phase 1 and 2 of the formalin test. The ED50 values of the combination were significantly smaller than the theoretical additive values (P < 0.05). Isobolographic analysis revealed a significant synergistic interaction between intrathecal WIN 55,212-2 and bupivacaine in both phases of the formalin test. In conclusion, these findings demonstrate that intrathecally co-administered WIN 55,212-2 and bupivacaine provide synergistic analgesic effects on acute tissue injury-induced pain.