흰쥐 횡경막신경근표본에서 Nimodipine이 비탈분극성 근이완제의 용량반응곡선에 미치는 영향

Abstract

칼슘통로차단제 중 nimodipine은 지방친화성이 강하여 혈액뇌장벽을 잘 통과하여 뇌혈관 확장효과가 강한 약제이다. 따라서 지주막하 출혈(subarachnoid hemorrhage, SAH)의 주요 합병증인 뇌혈관 경련에 의한 심한 신경학적 손상을 예방하기 위하여 주술기동안 효과적으로 사용되고 있으나 정확한 기전은 알려져 있지 않다. 몇몇 임상적, 실험적 연구들이 칼슘통로차단제와 근이완제와의 상호작용에 대해 보고하였지만 칼슘통로차단제의 근신경효과는 종(species)마다 다양하며, 특히 nimodipine과 비탈분극성 근이완제와의 상호작용에 대한 연구는 많지가 않다. 따라서 선택적 칼슘통로차단제 중 하나인 nimodipine과 근이완제의 상호작용을 알아보기 위하여 흰쥐의 횡격막신경근 표본을 이용하여 nimodipine이 비탈분극성 근이완제의 용량반응곡선에 미치는 영향을 알아보고자 하였다. 200-300 g의 수컷 흰쥐를 마취 후 좌우 횡격막신경근 표본을 절제하여 Krebs 용액이 들어 있는 실험조에 고정하였다. 횡격막신경근 표본을 역변환기에 연결 고정하고 횡격막신경에 극대 자극을 준 후 역변환기를 통하여 physiograph에서 근연축에 따른 변화를 기록하였다. 연축 반응이 안정화되면 nimodipine의 용량 5, 50과 500 ng/ml 각각을 전처치하고, 동시에 비탈분극성 근이완제인 vecuronium 0.5 ㎍/ml, rocuronium 1 ㎍/ml와 atracurium 1 ㎍/ml를 각각 투여하고 근연축 반응 3-5개가 같은 크기로 나타나면 vecuronium 0.25 ㎍/ml, rocuronium 0.5 ㎍/ml와 atracurium 0.5 ㎍/ml의 추가 용량을 누적 투여하는 방법으로 연축 높이의 반응을 관찰하였다. 또한 매일 같은 시간에 복강내로 nimodipine 2.5 mg/kg/d를 2, 7일간, 대조군은 같은 용량의 생리식염수를 2일간 투여하고 횡격막신경근 표본을 24시간 후 절제하여 rocuronium 1 ㎍/ml을 투여하고 10분 간격으로 0.5 ㎍/ml의 추가 용량을 누적 투여하여 투여시기에 따른 상호작용을 알아보고자 하였다. 각 용량에 따른 연축 높이의 평균치를 구한 후 S자형 Emax모델에 의한 용량 반응곡선을 구하였고 이로부터 ED5, ED50, ED90,과 ED95를 구하였다. Vecuronium, rocuronium, 그리고 atracurium의 ED50와 ED95는 각각 82.7 ㎍/dl 및 187.2 ㎍/dl, 193.1 ㎍/dl 및 485.2 ㎍/dl와 379.5 ㎍/dl 및 801.4 ㎍/dl로 역가는 vecuronium, rocuronium, 그리고 atracurium의 순이었다. Nimodipine을 500 ng/ml 전처치 후 vecuronium, rocuronium, 그리고 atracurium의 ED50와 ED95는 대조군보다 19% 및 28%, 20% 및 34%, 28% 및 34%가 감소하였고 rocuronium과 atracurium의 ED50와 ED95 는 대조군과 비교하여 유의하게 감소하였고(P < 0.05), rocuronium과 atracurium의 용량반응곡선은 통계적으로 유의하게 좌측으로 이동되었다(P < 0.05). Nimodipine 2.5 mg/kg/d를 7일간 처치 후 rocuronium의 ED50와 ED95는 대조군과 비교하여 각각 50%와 26% 증가되었고(P < 0.05), 용량반응곡선은 유의하게 우측으로 이동되었다(P < 0.05). 결론적으로 흰쥐의 횡격막신경근 표본에서 근이완작용에 대한 nimodipine의 효과는 nimodipine 50 ng/ml 군에서는 vecuronium을 제외한 rocuronium과 atracurium의 용량반응곡선이 좌측으로 이동하였으나 통계적 유의성은 보이지 않았고, nimodipine 500 ng/ml 군과 같은 고용량의 투여는 유효 용량의 유의한 감소와 용량반응곡선을 통계적으로 유의하게 좌측으로 이동시켰다. 또한 7일 이상 nimodipine의 투여는 rocuronium의 유효 용량을 유의하게 증가시키며 역가를 감소시켰다. 따라서 주술기 nimodipine을 정주 받는 SAH 환자의 경우 약물 상호작용의 잠재적 위험성에 대한 주의와 세심한 감시가 필요할 것으로 생각된다.;Interaction between nimodipine, a calcium channel blocker, used perioperatively for the treatment of subarachnoid hemorrhage, and vecuronium-, rocuronium-, and atracurium-induced neuromuscular blockade were studied with phrenic nerve-hemidiaphragm preparations of rats. Male 200-300 g Sprague-Dawley rats were randomly allocated into a control, three groups (NMD5, NMD5 and NMD500 group, n = 10, respectively) according to the nimodipine concentration, and three groups (control, NMD2D and NMD7D, n = 10, respectively) according to the pretreatment duration, in which, nimodipine were given 2.5 mg/kg/d for 2 days (NMD2D) and 7 days (NMD7D), and the same volume of saline for the control group were administered intraperitoneally for 2 days. The rat was anesthetized with 40 mg/kg thiopental sodium intraperitoneally and the diaphragm with the phrenic nerve was dissected. A square wave 0.1 Hz supramaximal stimuli was applied to the phrenic nerve-hemidiaphragm preparation of the rat and the twitch height response was recorded mechanomyographycally. The cumulative concentration response curves were measured, and ED5, ED50, ED90, and ED95 of each vecuronium, rocuronium, and atracurium were calculated using an inhibitory sigmoid Emax model in different concentrations of nimodipine of 5, 50, and 500 ng/ml, respectively. In pretreatment with nimodipine 2.5 mg/kg/d for 2 and 7 days respectively, and the same volume of normal saline for 2 days for the control group, we also measured the cumulative concentration response curves, and calculated ED5, ED50, ED90, and ED95 of rocuronium using the same method. The dose-response curves of rocuronium and atracurium were significantly shifted to the left in NMD500 group, and significantly shifted to the right in NMD7D group (P < 0.05). In NMD500 group, ED50, ED90, and ED95 of rocuronium and atracurium were significantly reduced, and ED5, ED50, ED90, and ED95 of rocuronium in the pretreated nimodipine group for 7 days (NMD7D) were significantly increased compared with the control group (P < 0.05). In conclusion, nimodipine 500 ng/ml in the phrenic nerve-hemidiaphragm preparation of the rat increased sensitivity to rocuronium and atracurium, and the dose-response curve was significantly shifted to the left, but following pretreatment for 7 days, nimodipine decreased the potency of rocuronium, and the dose-response curve was significantly shifted to the right. Therefore the anesthesiologists should be aware of drug interaction and need a careful titration of neuromuscular blockade in the SAH patients with the use of nimodipine clinically.