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L-Carnitine이 근이양증(mdx) 생쥐의 근육 조직 변화와 운동시 지구력에 미치는 영향

Title
L-Carnitine이 근이양증(mdx) 생쥐의 근육 조직 변화와 운동시 지구력에 미치는 영향
Other Titles
The Effect of L-carnitine Supplementation on the Muscle and Exercise Tolerance of Muscular Dystrophy (mdx) Mice
Authors
吳智玲
Issue Date
2004
Department/Major
대학원 의학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Doctor
Advisors
박기덕
Abstract
듀센형 근이양증은 유년기 근이양증 중 가장 흔한 성염색체 열성 유전질환으로 10대 후반 또는 20대 초반에 사망하는 치명적인 질환이다. 현재까지 많은 치료 방법들이 시도되었으나 근이양성 변화를 늦추는 효과가 입증된 것은 스테로이드 뿐이다. L-carnitine은 체내에서 자연 합성되거나 음식물을 통해 섭취되는 체내 성분으로 자유지방산을 미토콘드리아 내부로 유입시켜 베타 산화과정을 통한 근육의 에너지 생산을 조절하는 기능을 가지고 있다. 최근 이 외에도 항 세포자멸사 효과, 스테로이드 유사 작용, 세포 내, 외부의 삼투압을 조절하여 세포막을 유지하는 효과 등 부가적인 기능들이 밝혀지면서 허혈성 또는 세포자멸사성 환경에서 신경 세포를 보호함이 보고되고 있다. 본 연구는 L-carnitine을 듀센형 근이양증의 동물 모델인 mdx 생쥐에게 투여하였을 경우 근이양성 변화를 억제하거나 운동시 지구력을 증강시킬 수 있는가 알아보고자 시행하였다. 생후 3주의 mdx 생쥐와 정상 생쥐를 각각 두 군으로 나누어 실험군에는 L-carnitine (75 mg/kg)을 경구로 6주간 투여하였다. 실험 기간 동안 생쥐들에게 30분간의 treadmill 운동을 주기적으로 시행하여 지구력의 정도를 측정하였고 악력을 측정하여 근력의 변화를 보았다. 6주 간의 약물 투여가 종료된 시점에서 30분 동안의 편심성 운동을 시행하여 근섬유의 손상을 가중시켰고, 이 운동 전, 후의 혈청 근육 효소 농도 및 Evans blue 시약의 침투 정도를 확인하였다. 실험을 마친 생쥐들은 심부 마취 하 희생하여 근육 조직 검사를 통해 근이양성 변화 및 디스트로핀 발현 정도를 비교하였다. 실험 결과 L-carnitine을 투여받은 mdx 생쥐들에서 운동시 지구력이 향상된 소견을 관찰하였고, 편심성 운동 후 혈중 근육 효소치의 상승폭도 대조군에 비해 현저히 낮았다. 그러나 근육 조직 검사에서 근이양성 변화는 대조군과 다름없이 비슷한 정도였으며 디스트로핀의 발현도 관찰되지 않았다. 이상의 결과를 정리해 보면, L-carnitine은 근육 원형질막에 위치하는 디스트로핀-당단백질 복합체의 발현에는 영향을 미치지 않지만 과도한 운동 부하 시 근육 섬유들이 손상되는 것을 방지하고, 장기간의 지속적인 운동 시에는 지구력을 증강시켜주는 효과가 있는 것으로 판단하였다. 삼투압 조절 및 세포 독성 작용이 있는 long chain acyl기의 제거 등을 그 기전으로 생각하며, 임상적으로 근이양증 환자에게 L-carnitine 투여를 시도할만한 근거를 제공하는 기초적인 실험이기는 하나, 그 정확한 기전을 밝히고 투약의 안전성을 확보하기 위해서는 더 많은 연구가 앞으로 필요할 것으로 생각한다.; Duchenne muscular dystrophy is an X-linked recessive disorder, which leads to death in the late teens or early twenties. There is no effective pharmacological therapy for now except glucocorticoid. L-carnitine (LCAR) is a naturally occurring compound that facilitates the transport of fatty acid into mitochondria for β-oxidation. Besides this function of increasing energy metabolism, LCAR has been getting an attention for its variable properties including antiapoptotic effect, modulation of glucocorticoid receptor function, and osmoprotection of cell membrane. The aim of this study is to evaluate if LCAR administration reduces dystrophic progression and enhances exercise tolerance in dystrophin deficient (mdx) mice. mdx mice (n=5) and wild type mice (n=5), aged 3 weeks were treated with oral LCAR (75mg/kg/day) for 6 weeks. Five each mdx and wild type mice were recruited for their counter-control. The animals underwent a 30-minute-run on a horizontal treadmill at 10 m/min twice a week for 6 weeks, and the number of resting periods was checked for evaluating their exercise tolerance. Forelimb grip strength was measured before each exercise. After 6-week training, baseline and post exercise serum creatine kinase (CK) of each group were analyzed. We examined sarcolemma integrity after strenuous exercise by measuring the area of Evans blue dye uptake. Immunofluorescent stain of dystrophin-glycoprotein complex and Western blot analysis for dystrophin was performed. There was no significant difference in forelimb grip strength between LCAR-treated and control mdx mice. But LCAR-treated mdx mice showed lower number of resting period than control mdx mice, suggesting higher exercise tolerance. The mean value of serum CK after downhill treadmill exercise was 11,285 IU in LCAR treated mdx mice and 28,634 IU in control mdx mice (p<0.01). The area of Evans blue dye uptake in LCAR-treated mdx mice was much smaller than that of control mdx mice. There was no remarkable difference in dystrophin, alpha- and beta-dystroglycan, alpha- and gamma-sargoclycan expression between treated and control mdx mice. LCAR-treated wild type mice did not show any difference compared with their control mice. Though there was no overexpression in dystrophin-dystroglycan complex, LCAR seems to enhance exercise tolerance and decrease the breakdown of sarcolemma during strenuous exercise. These properties can be explained by its role as a cell membrane stabilizer and an enhancer of fatty acid metabolism.
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