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급성 저산소성 허혈성 뇌손상이 유발된 신생자돈에서 재산소-재관류기 동안 N^(G)-monomethyl-L-arginine과 L-arginine이 뇌의 혈역학 및 에너지 대사에 미치는 영향

Title
급성 저산소성 허혈성 뇌손상이 유발된 신생자돈에서 재산소-재관류기 동안 N^(G)-monomethyl-L-arginine과 L-arginine이 뇌의 혈역학 및 에너지 대사에 미치는 영향
Other Titles
Effects of N^(G)-monomethyl-L-arginine and L-arginine on cerebral hemodynamics and energy metabolism during reoxygenation-reperfusion after cerebral hypoxia-ischemia in newborn piglets
Authors
高先影
Issue Date
2004
Department/Major
대학원 의학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Doctor
Advisors
박은애
Abstract
This study was carried out to elucidate the effects of nitric oxide synthase(NOS) inhibitor, N^(G)-monomethyl-L-arginine(L-NMMA) and nitric oxide precursor, L-arginine(L-Arg) on cerebral hemodynamics and brain cell energy metabolism during reoxygenation-reperfusion(RR) after hypoxia-ischemia(HI) in newborn piglets. Twenty-eight anesthetized, ventilated newborn piglets were divided into 4 groups; Sham normal control(NC, n=9), experimental control(EC, n=7), L-NMMA(HI & RR with L-NMMA, n=6), and L-Arg(HI & RR with L-Arg, n=6) groups. HI was induced by occlusion of bilateral common carotid arteries and simultaneously breathing with 8% oxygen for 30 min, and was followed RR by release of carotid occlusion and normoxic ventilation for one hour. L-NMMA or L-Arg was administered intravenously just before the nduction of RR. Brain cortex was harvested for the biochemical analysis at the end of RR. All groups were maintained during experiments with intensive care and monitoring of cerebral hemodynamics and cytochrome aa3(Cyt aa3) using near infrared spectroscopy(NIRS). Na^(+), K^(+)-ATPase activity, lipid peroxidation products(conjugated dienes), and tissue high energy phosphate(adenosine triphosphate, ATP and phosphocreatine, PCr) levels were determined biochemically in the cerebral cortex. In experimental groups, mean arterial blood pressure(MABP), PaO2, and pH decreased, and base excess and blood lactate level increased after HI compared to NC group(P<0.05). These variables subsequently returned to baseline after RR except pH. There were no differences among the experimental groups. In continuous NIRS monitoring, oxidized hemoglobin(HbO2) decreased and hemoglobin(Hb) increased during HI(P<0.05) in experimental groups compared to NC group, returned to base line immediately after RR but since 40 min after RR, the HbO2 had been decreased significantly compared to NC group(P<0.05 ), but among experimental groups, there were no differences. Changes of Cyt aa3 decreased significantly in experimental groups compared to NC after HI and recovered at the end of experiment, but among experimental groups there were no differences. In experimental groups, significantly reduced cerebral cortical cell membrane Na^(+), K^(+)-ATPase activity and increased lipid peroxidation products(P<0.05), indicative of HI-induced brain cell membrane dysfunction, were not improved with L-NMMA or L-Arg. The level of ATP and PCr were not changed after HI and RR. These findings suggest that NO is not involved in mechanism of hypoxic ischemic and reoxygenation-reperfusion brain damage during early acute phase of RR.;주산기 저산소성 허혈성 뇌손상의 병태 생리에서 nitric oxide(NO)가 급성 저산소성 허혈(hypoxia-ischemia, HI) 후 재산소-재관류(reoxygenation-reperfusion, RR)동안에 대뇌의 혈역학 및 에너지 대사에 미치는 영향을 규명하기 위하여, NO 생성 억제제인 N^(G)-monomethyl-L-arginine(L-NMMA)와 NO 생성 전구 물질인 L-arginine(L-Arg)이 뇌신경 세포에 미치는 영향을 조사하였다. 생후 3일 이내의 신생 자돈 28마리를 무작위로, Sham 수술만 받은 정상 대조군(n=9), HI와 RR만 유발한 실험 대조군(n=7), HI 이후 RR 직전에 L-NMMA 투여군(n=6)과 L-Arg 투여군(n=6) 등 4군으로 구분 하였다. 실험은 에테르를 흡입 시킨 후 thiopental을 정주하고, 기관 삽관 후 인공호흡기 등의 처지를 끝낸 후, HI를 유발하기 위하여 실험 군에서 수술 겸자로 양측 경동맥을 폐쇄한 후 8% 산소로 30분간 흡입하였고, RR을 시행하기 위하여 경동맥 폐색을 풀고 흡입 산소농도를 60%로 올려 1시간까지 투여하였다. 생리적 변수로 혈압과 동맥혈 가스 소견을 관찰하였고, 뇌의 혈역학적 변화와 에너지 상태는 near infrared spectroscopy(NIRS)을 이용하여 대뇌의 산화 헤모글로빈(HbO₂), 환원 헤모글로빈(Hb), 환산 헤모글로빈(HbD, HbO₂-Hb), 싸이토크롬 aa3(Cyt aa3) 등의 변화를 지속적으로 관찰하여 비교하였다. 또한 실험 종료 시 얻은 뇌조직에서 Na^(+), K^(+)-ATPase의 활성도 및 지질 대사 산물인 conjugated dienes, 고 에너지 인분자인 adenosine triphosphate(ATP)와 phosphocreatine(PCr)을 비교하였다. 생리적 변수의 변화는 실험 군 모두에서 정상 대조군에 비하여 혈압, 동맥혈 산소 분압, pH, base excess등이 유의하게 감소하였고(P<0.05), 젖산은 유의하게 증가하였고(P<0.05), 실험 군에서 RR 1시간 후 pH를 제외한 혈압, 동맥혈 산소분압, base excess 등의 이상 소견은 모두 기저치로 회복되었고, 실험 군간에 유의한 차이는 없었다. NIRS 소견에서 산화 헤모글로빈과 환산 헤모글로빈의 변화는 HI 동안 정상 대조군에 비하여 실험군 모두에서 유의하게 감소하였고(P<0.05), RR 직후 기저치로 회복 되었으나, 산화 헤모글로빈은 RR 40분 이후 정상 대조군에 비해 유의하게 감소하였다(P<0.05). 환원 헤모글로빈은 모든 실험군에서 HI동안 유의하게 증가하였다(P<0.05). RR 직후 기저치로 회복 되었고, 실험 군간의 유의한 차이는 없었다. 싸이토크롬 aa3의 변화는 HI 동안 실험군 모두에서 정상 대조군에 비하여 유의하게 감소하였고(P<0.05), RR 이후 다시 증가하여 정상 대조군과 각 실험 군 간에 유의한 차이는 없었다. 대뇌 피질의 Na^(+), K^(+)-ATPase 활성도는 실험군에서 유의하게 감소하였고(P<0.05), conjugated dienes은 실험군 모두에서 정상 대조군에 비하여 유의하게 증가하였으나(P<0.05), 모두 실험군 간의 차이는 없었다. 대뇌 피질의 ATP, PCr은 실험군 모두에서 정상 대조군과 차이가 없었고, 또한 실험군 간에도 유의한 차이가 없었다. 이상의 결과로 신생 자돈에서 HI 이후 RR 동안 NO 생성 억제제인 L-NMMA나 NO 생성 전구물질인 L-Arg이 뇌 혈역학이나 뇌의 에너지 대사에는 특별한 변화를 일으키지 않았다. 따라서 급성 저산소성 허혈성 뇌손상에서 RR 초기에는 NO가 뇌손상의 주요한 기전으로 작용하지 않을 것으로 생각된다.
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일반대학원 > 의학과 > Theses_Ph.D
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