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Construction of N-aryl oxazolidinone group from (R)-Glycidyl tosylate

Construction of N-aryl oxazolidinone group from (R)-Glycidyl tosylate
Issue Date
대학원 화학·나노과학과
이화여자대학교 대학원
Oxazolidin-2-one은 유기 합성이나 의약화학 분야에서 매우 다양하게 활용되고 있는 작용기(functional group)이다. 특히 최근에는 항생제에 내성을 가지는 그람 양성균(Gram-positive bacteria)에 대응할 수 있는 약물로서, 종전의 항생제들과는 다른 작용 기전을 가지고 있는 oxazolidinone계열 항생제에 관한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 본 논문에서는 lithium iodide를 촉매로 enantiopure glycidyl tosylate과 aryl isocyanate의 1,3-cycloaddition을 통한 N-aryl oxazolidinone group의 합성에 관한 연구를 다루었다. Oxazolidinone pharmacophore의 항균 작용에 필수적인 5-S stereochemistry의 구축을 위해서는 올바른 stereochemistry를 가지는 5-(p-toluenesulfonyl) methyl-3-aryl-2-oxazolidinone의 생성은 최대화 하면서, 낮은 optical purity를 보이는 5-iodomethyl-3-aryl-2-oxazolidinone의 생성은 최소화 할 수 있는 반응 조건을 찾는 것이 중요하였다. Glycidyl tosylate과 phenyl isocyanate을 반응물로 하여 시간에 따라 반응의 진행 상황을 추적함으로써, iodide product의 생성 경로와 그 기여도를 파악하여 반응의 최적 조건을 찾을 수 있었다. Glycidyl tosylate반응을 다양한 구조를 가지는 aryl isocyanate에 적용한 결과, 비교적 단시간에 반응이 완결되었고 좋은 수득률을 보여 이 반응이 여러 구조를 가지는 N-aryl oxazolidinone합성에 유용하게 쓰일 수 있음이 확인되었다.;Oxazolidin-2-one is a versatile functional group in synthetic and medicinal chemistry. The recent attention has mostly given to their antibacterial activity since oxazolidinones are a new class of antibacterials with a novel mechanism of action. They exhibit excellent activity against infections caused by multidrug-resistant Gram-positive pathogens. We have been interested in (R)-glycidyl tosylate as the enantiomerically enriched starting material for oxazolidinone antibacterials. Construction of the N-aryl oxazolidin-2-one function via 1,3-cycloaddition of aryl isocyanates to the glycidyl tosylate has been studied. 5-(p-Toulenesulfonyl)methyl-3-aryl-2-oxazolidinone, the desired product produced with right stereochemistry but 5-iodomethyl-3-aryl-2-oxazolidinone showed low optical purity. Oxazolidinone pharmacophores should have 5-S stereochemistry for antibacterial activity so that it is important to suppress formation of undesired iodide product. With glycidyl tosylate and phenyl isocyanate as reactants, the reaction has been monitored. From this time-study, we could figure out the extent of contributions of each pathway leading to the iodide product which led to the optimum reaction conditions. Various aryl isocyanates have been applied to glycidyl tosylate reaction and showed successful results. This simple and widely applicable reaction may provide a convenient route for preparation of various N-aryl oxazolidinones.
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