Cationic and Anionic Clay as Drug Delivery Carrier and Their Surface Modification

Abstract

최근, 양 이온과 음 이온성 층상형 점토광물은 낮은 독성과 높은 생체 친화력 때문에 약물 전달체로서 널리 사용되고 있다. SDN-MMT 하이브리드는 실데나필(SDN)의 맛 차폐를 위해 양 이온성 점토광물인 Montmorillonite (MMT)를 사용하여 약물을 삽입하였다. 맛 차폐의 효율과 함께 약물의 용출률을 향상시키기 위해 염기성 고분자인 polyvinylacetal diethylaminoacetate (AEA)로 SDN-MMT를 코팅하였다. XRD와 IR 결과들은 실데나필이 구조적인 변화 없이 성공적으로 MMT 안에 삽입이 되었음을 보여주었다. In vitro 용출실험은 구강조건 (중성 pH)과 위장 조건 (pH1.2)에서 이미 승인된 약인 비아그라와 비교하여 수행하였다. 구강조건에서 수행한 결과, AEA로 코팅한 SDN-MMT 하이브리드의 용출률이 대조약인 비아그라와 순수한 실데나필 약물에 비해 훨씬 낮은 5% 이하였다. 이것은 코팅된 약물의 맛이 성공적으로 차폐 되었음을 의미한다. 2시간 동안 위장 조건에서 수행한 SDN-MMT 하이브리드는 대조약에 비해 10% 낮은 수치를 보이지만 동물실험에서 AUC0-∞와 Cmax가 각각 78.8 ± 2.32, 12.4 ± 0.673의 수치로 비아그라 (AUC0-∞ = 69.2 ± 3.19, Cmax = 10.5 ± 0.641)보다 높은 생물학적 이용가능성을 보였다. 그러므로 SDN-MMT 하이브리드가 맛 차폐의 기능과 동시에 생물학적 이용가능성을 향상시킨 약물로서 가능성을 가지고 있음을 알 수 있다. 음 이온성 점토광물인 금속 이중층 수산화물 (LDH)은 낮은 독성으로 세포 내 투과율이 높기 때문에 유전자 전달체로서 많은 관심이 집중되고 있다. 그러나 금속 이중층 수산화물은 암세포에 대한 선택성이 부족함으로 효과적인 약물 전달체로써 한계성을 갖는다. 이전 연구에서는 금속 이중층 수산화물 표면에 암세포에 대한 특정한 리간드인 folic acid를 금속 이중층 수산화물의 표면에 부착함으로써, folate 리셉터와 리간드 간의 상호작용으로 타겟팅 효과를 높인 것을 확인하였다. 본 연구에서는 금속 이중층 수산화물 표면에 folic acid를 부착함으로써, 단순하게 folic acid를 혼합한 것과의 차이점을 비교하여 보고자 하였다. XRD 결과에 따르면, 금속 이중층 수산화물 표면에 folic acid를 부착함에도 불구하고 금속 이중층 수산화물의 결정 구조는 변하지 않은 것을 알 수 있었다. 또한 FT-IR 연구를 통해 folic acid가 금속 이중층 수산화물의 표면에 강하게 결합하고 있음을 확인하였다. 금속 이중층 수산화물 표면에 Silane coupling 반응을 통해 APS와 folic acid를 부착함으로써 층상형 점토 광물의 표면을 개질 할 수 있음을 입증하였다. 또한, 음 이온성 점토를 이용하여 맛 차폐의 기능과 동시에 생물학적 이용가능성을 향상시킨 약물 전달체로서의 가능성을 확인하였다. 그러므로 양이온과 음이온성 층상형 점토광물이 맛차폐와 생물학적 이용가능성을 가진 선택적인 약물 전달체로서의 역할을 할 수 있을 것이다.;Recently, cationic and anionic clay are used as drug delivery carrier because they have low toxicity, good biocompatibility. Nanohybrid was prepared with a cationic clay material, montmorillonite (MMT) for taste-masking of sildenafil (SDN). To further improve the efficiency of taste-masking and also enhance the release rate of the drug, the SDN-MMT was coated with a basic polymer, polyvinylacetal diethylaminoacetate (AEA). The XRD and IR experiments showed that SDN was successfully intercalated into the interlayer space of MMT without any structural change of drug molecules. The in vitro drug release study was performed at the buccal (neutral pH) and simulated gastric fluid (pH 1.2), where the release profile of the AEA coated SDN-MMT was compared with that of Viagra□, the medication already approved in market. Percentage of SDN amount released from the AEA coated SDN-MMT is less than 5, which is lower than value of pure SDN citrate and Viagra□. It could be concluded that AEA coated SDN-MMT is effectively taste masked. In gastric fluid, about 90% of SDN was released from the AEA coated SDN-MMT during the first 2 h while almost 100% of SDN release was obtained with Viagra□. However, the in vivo experiment showed that the AEA coated SDN-MMT exhibited higher bioavailability of SDN than Viagra□. For the AEA coated SDN-MMT, the AUC0-∞ and Cmax were determined to be 78.8 ± 2.32 and 12.4 ± 0.673, respectively, which were larger than those obtained with Viagra□ (AUC0-∞ = 69.2 ± 3.19, Cmax = 10.5 ± 0.641). It is, therefore, concluded that the MMT-based nanohybrid can be a promising delivery system for taste-masking of SDN with improved drug bioavailability. Anionic clay, layered double hydroxides (LDHs), nanoparticles have attracted great attention as delivery carriers for drugs and genes, since LDHs showed high cellular uptake behavior as well as low toxicity. However, the systemic application of LDH as drug delivery carrier has been quite limited because of its low selectivity for malignant cells. In previous study, we have attempted to modify the surface of LDH nanoparticles with the cancer cell specific ligand like folic acid (FA), in order to enhance the targeting effect based on the ligand-folate receptor interaction. In this study, we synthesize LDHs and attempt to modify the surface of LDHs with APS and FA. According to compare surface modified LDHs with simply mixed with FA, change of modified LDH was confirmed after grafting reaction. According to the powder X-ray diffraction patterns, all the LDHs were determined to be hydrotalcite-like with a basal spacing of 7.56 A. One thing to be noted here is that the crystal structure of LDH was not modified by the grafting reaction with APS and FA. From the FT-IR spectra, we can conclude that FA molecules are strongly bound to the outer surface of LDH nanoparticles thanks to the sequential grafting of APS and FA. Therefore, cationic and anionic clay could be a promising delivery system for taste-masking of drug with improved drug bioavailability. We attempted to modify the surface of LDH nanoparticles with cancer cell specific ligand, FA, and found that surface of clay could be manipulated through step-by-step coupling reactions with APS and EDC. Therefore, we conclude that cationic and anionic clay could play a role as a delivery carrier with taste masking, bioavailability targeting function.