Aminolysis and Alkaline Ethanolysis of Aryl Salicylates and Related Compounds

Abstract

1. Aminolysis of 2,4-Dinitrophenyl and 3,4-Dinitrophenyl 2-Thiophenecarboxylates: Effect of ortho-Nitro Group on Reactivity and Mechanism Second-order rate constants (kN) have been measured spectrophotometrically for reactions of 3,4-dinitrophenyl 2-thiophenecarboxylate (1b) with a series of alicyclic secondary amines in 80 mol % H2O/20 mol % dimethylsulfoxide at 25.0 ± 0.1 °C. The Brønsted-type plot exhibits a downward curvature for the aminolysis of 1b. The curved Brønsted-type plot is similar to that reported for the corresponding reactions of 2,4-dinitrophenyl 2-thiophenecarboxylate (1a). The reactions of 1a and 1b have been suggested to proceed through the same mechanism, i.e., through a zwitter ionic tetrahedral intermediate (T±) with a change in the rate-determining step. Substrate 1b is less reactive than 1 toward weakly basic amines (e.g., pKa < 10.4) but becomes more reactive as the basicity of amines increases further. Dissection of kN into the microscopic rate constants has revealed that the reaction of 1b results in a smaller k2/k-1 ratio but larger k1 than the corresponding reaction of 1a. Steric hindrance exerted by the ortho-nitro group has been suggested to be responsible for the smaller k1 value found for the reactions of 1a. 2. Aminolysis of Y-Substituted Phenyl Salicylates Second-order rate constants (kN) have been measured spectrophotometrically for reactions of Y-substituted phenyl salicylates (2a-h) with a series of alicyclic secondary amines in H2O at 25.0 ± 0.1 °C. The reaction of 4-nitrophenyl salicylate (2a) with alicyclic secondary amines resulted in a linear Brønsted-type plot with βnuc value of 0.31. Similarly, a linear Brønsted-type plot with βlg value of -0.36 was obtained for the reactions of 2a-h with piperidine. βnuc and βlg values are slightly small for a typical β value for a concerted mechanism. The Hammett plot for the reactions of 2a-h exhibited a poor correlation with σo constant (R2 = 0.975) but slightly better correlation with σ- constant (R2 = 0.993). The corresponding Yukawa-Tsuno plot exhibits an excellent linear correlation with ρ = 0.97 and r = 0.54. It is indicated that expulsion of the leaving group occurs in the rate-determining step (RDS) either in a stepwise mechanism or in a concerted pathway. However, a stepwise mechanism with leaving group departure being the RDS is excluded since the leaving Y-substituted phenoxide is less basic and a better nucleofuge than the incoming piperidine. Thus, the reactions have been concluded to proceed through a concerted mechanism. A four-membered cyclic transition state (TS) has been suggested to account for the small βnuc and βlg values. 3. Effect of Alkali Metal Ions on Nucleophilic Substitution Reactions of 4-Nitrophenyl X-Substituted Benzoates with Alkali Metal Ethoxides in Anhydrous Ethanol Pseudo-first-order rate constants (kobsd) have been measured spectrophotometrically for nucleophilic substitution reactions of 4-nitrophenyl benzoate (3a), 4-nitrophenyl 4-methoxybenzoate (3b), and 4-nitrophenyl 4-hydroxybenzoate (3c) with alkali metal ethoxides, EtO-M+ (M+ = Li+, Na+ and K+) in anhydrous ethanol (EtOH) at 25.0 ± 0.1 °C. The plots of kobsd vs. [EtO-M+] exhibit upward curvatures in all cases, indicating that M+ ions catalyze the reactions and ion-paired EtO-M+ species are more reactive than dissociated EtO-. Second-order rate constants for reactions with dissociated EtO- and ion-paired EtO-M+ (i.e., kEtO- and kEtO-M+, respectively) have been calculated from ion-pair treatment for the reactions of 3a and 3b. However, such ion-pair treatment has failed to determine kEtO- and kEtO-M+ values for the reactions of 3c. It has been concluded that reactions of 3a and 3b are catalyzed by one metal ion, which increases electrophilicity of the reaction center through coordinationon the carbonyl oxygen. Incontrast, reactions of 3c have been suggested to involve two metal ions, i.e., the one coordinated on the carbonyl oxygen increases the electrophilicity of the reaction center while the other one associated on the phenoxy oxygen decreases the charge repulsion between the anionic reagents (i.e., EtO- and deprotonated 3c-). It has been found that the rate equation derived from the mechanism involving two metal ions fits nicely to the kinetic results obtained for the reactions of 3c. 4. Unexpectd Inhibition by Alkali Metal Ions in Nucleophilic Displacement Reactions of 4-Nitrophenyl Salicylate with Alkali Metal Ethoxides Pseudo-first-order rate constant (kobsd) for reactions of 4-nitrophenyl salicylate (2a) with alkali metal ethoxides (EtOM, M = K, Na and Li) in anhydrous ethanol have been measured spectrophotometrically. Strikingly, the kobsd value decreases significantly as the concentration of EtOM increases. Since the phenolic moiety of substrate 2a would be deprotonated and exists as an anionic form (i.e., 2a-) under the kinetic conditions, ground-state stabilization of 2a- through formation of a six-membered cyclic complex with M+ (i.e., 4) has been proposed to be responsible for the decreasing kobsd trend. The kobsd value at a given concentration of EtOK decreases upon addition of an unreactive salt (i.e., LiClO4 or KSCN) to the reaction mixture, indicating that M+ ions inhibit the reaction. However, in the presence of 18-crown-6-ether, the kobsd value remains constant although the concentration of EtOK increase up to ca. 62 mM, indicating that the reaction proceeds unimolecularly in the presence of the complexing agent. The reaction has been concluded to proceed through two pathways, i.e., a unimolecular reactions of 2a- to yield a reactive lactone intermediate 6 as well as a bimolecular reaction of complex 4 with EtO- to give the final products. The microscopic rate constants determined are consistent with the proposed mechanism. 5. Alkaline Ethanolysis of Y-Substituted Phenyl Salicylates Pseudo-first-order rate constant (kobsd) for reactions of Y-substituted phenyl salicylate (2a-h) with potassium ethoxide in anhydrous ethanol have been measured spectrophotometrically. In the presence of 18-crown-6-ether (18C6), the kobsd values remains constant although the concentration of EtOK increases, it is indicating that leaving-group basicity do not affect reaction mechanism. A linear Brønsted-type plot with βlg value of -0.35 was obtained for the reactions of 2a-h with potassium ethoxide in the presence of 18C6. The Hammett plots correlated with σo and σ- constants are linear but exhibit many scattered points, while the corresponing Yukawa-Tsuno plot results in excellent linear correlation with ρ = 1.35 and r = 0.37. The alkaline ethanolysis of 2a-h has been suggested to proceed through a concerted mechanism with an early transition state on the basis of the small βlg and small r value. In the absence of 18C6, the kobsd value decreases as the concentration of EtOM increases although Y-substituent of leaving-group has changed. The microscopic rate constants were determined through the nonlinear least-squares fitting of equaion (25) to the experimental data by using the k2b value as an input value. The curved lines calculated using eq. (25) fit nicely to the experimental data. These results give further credence to the rate equation derived on the basis of the proposed mechanism. 6. Alkaline Hydrolysis of Y-Substituted Phenyl Salicylates Second-order rate constants (kN) and Pseudo-first-order rate constant (kobsd) have been measured spectrophotometrically for reactions of Y-substituted phenyl salicylates (2a-h) with hydroxide ion in H2O at 25.0 ± 0.1 °C. The plot of kobsd vs. [OH-] was linear but, it has intercept and its slope was very small. Alkaline hydrolysis of aryl salicylates has been reported to proceed through an intramolecular general-base catalysis. However, our study has founded that second-order rate constant (kN) is existed, indicating general-base catalysis and nucleophilic displacement reactions are competitive.;본 논문은 aryl salicylates 및 관련 화합물의 aminolysis, alkaline ethanolysis 및 hydrolysis에 관한 것으로 각 반응의 논문 개요는 다음과 같다. (1) 3,4-dinitrophenyl 2-thiophenecarboxylate (1b)를 기질로 하고, 일련의 고리형 이차 아민을 친핵체로 사용하는 가 아민 분해반응을 80 mol % H2O/20 mol % DMSO 용매에서 분광학적인 방법으로 측정하여 이차반응 속도상수 (kN)를 측정하였다. 1a의 가 아민 분해반응에 대한 Brønsted-type plot은 아래로 휘어지게 나타났다. 이미 보고된 바 있는 2,4-dinitrophenyl 2-thiophenecarboxylate (1a)의 Brønsted-type plot도 비슷한 모양으로 나타났다. 1a와 1b의 반응은 속도결정단계가 변하고, zwitterionic tetrahedral intermediate (T±)를 거치는 동일한 메커니즘으로 진행한다고 할 수 있다. 기질 1b는 약한 염기도를 가진 아민 (예를 들어, pKa < 10.4)과의 반응에서는 1a보다 반응성이 약하지만 아민의 염기도가 증가할수록 반응성이 커진다. 이차반응 속도상수인 kN을 미시단계 속도상수 (microscopic rate constant)로 분석해보면 1b의 반응은 1a의 반응보다 작은 k2/k-1 값을 가지고, 큰 k1 값을 가진다. Ortho-nitro group에 의해 생기는 입체 장애가 1a가 더 작은 k1 값을 가지게 되는 이유라고 주장할 수 있다. (2) 물에서 aryl salicylates (2a-h)와 일련의 고리형 이차 아민을 친핵체로 하는 가 아민 분해반응을 수행하였다. 4-nitrophenyl salicylate (2a)와 일련의 고리형 이차 아민의 반응에서 Brønsted-type plot은 직선 형태였고, 기울기인 βnuc 값은 0.31이었다. 그리고 Y-substituted phenyl salicylates (2a-h)와 piperidine의 반응을 수행한 결과 Brønsted-type plot은 좋은 직선 상관관계를 보였고, βlg가 -0.36인 직선의 그래프를 얻었다. 두 실험 결과만으로 이 반응이 속도결정단계나 메커니즘의 변화가 없는 concerted 메커니즘으로 진행한다고 주장하기에는 증거가 부족하다. 2a-h의 반응에 대한 Hammett 그래프를 그려보니 σo 보다 σ- 상수로 그린 그래프가 더 좋은 직선 상관관계로 나타나, 이 반응은 속도결정단계에서 음전하가 발생한다고 할 수 있다. Yukawa-Tsuno 그래프에서 r 값이 0.54인 좋은 직선을 얻었으므로 이 반응은 concerted 메커니즘으로 진행한다고 해석할 수 있다. 이 반응이 작은 βnuc 값을 가지는 이유로 4각형 전이상태를 생각해 볼 수 있다. 그러나 보다 명확한 메커니즘을 알기 위해서는 후속 연구가 필요하다. (3) 무수 ethanol에서 4-nitrophenyl X-substituted benzoate (3a-c)와 alkali metal ethoxide (EtO-M+, M+ = Li+, Na+, K+)의 친핵성 치환 반응을 수행하였다. kobsd vs. [EtOM]의 그래프는 모두 위로 휘어지는 모양이었는데, 이는 M+ 이온이 반응에서 촉매 역할을 하고, 이온쌍인 EtOM이 해리된 EtO-보다 반응성이 크다는 것을 가리킨다. 3a와 3b의 반응에 대한 이차반응 속도상수는 (kEtO-와 kEtOM) ion-pair treatment로 구하였다. 그러나 일반적인 ion-pair treatment로는 3c의 반응에 대한 kEtO- (해리된 EtO-에 의한 반응의 이차반응 속도상수)와 kEtOK (이온쌍인 EtOK의 이차반응 속도상수)를 구할 수 없었다. 그 이유는 기질 3a와 3b에서는 하나의 금속 이온이 촉매 작용을 하는 반면, 3c의 반응에서는 두 개의 금속 이온이 작용하기 때문이라고 주장할 수 있다. 즉, 3c의 반응에서, 하나의 금속 이온은 carbonyl의 산소 원자에 결합하여 반응 센터의 친전자성을 증가시키는 한편, 다른 하나는 phenoxy 산소 원자에 결합하여 음이온성 반응물 (EtO-와 deprotonated 3c-)간의 전하 반발을 감소시킨다. 두 개의 금속 이온이 포함된 메커니즘으로부터 고안된 속도식에 3c의 반응에서 얻은 실험 결과를 넣어 fitting 해보니 아주 잘 맞았으므로, 이 반응은 두 금속 이온이 촉매 작용을 하는 것이라고 주장할 수 있다. (4) 무수 ethanol에서 4-nitrophenyl salicylate (2a)와 alkali metal ethoxide (EtOM, M+ = Li+, Na+, K+)의 반응을 수행하여 유사일차반응 속도상수 (kobsd)를 구하였다. 놀랍게도, EtOM의 농도가 증가할수록 kobsd 값은 뚜렷이 감소하였다. 이 반응 조건 하에서는 2a의 phenolic 부분이 deprotonated되어 음이온 형태 (2a-)로 존재할 것이다. 2a-는 금속 이온과 6각형 고리 구조의 착물을 형성하여 2a-의 바닥상태를 안정화시키고, 그것이 이런 감소하는 kobsd의 경향을 보이는 원인이 된다고 할 수 있다. 2a와 EtOK의 반응에 complexing agent인 18-crown-6-ether나 KSCN을 더해주었을 때, kobsd는 각각 증가하거나 감소하는 결과를 보였다. 그러나 과량의 complexing agent의 존재 하에서는 EtOK의 농도가 약 62 mM로 증가할 때까지 kobsd값이 거의 일정하게 나타났다. 이는 반응이 unimolecular 반응으로 일어나는 증거가 된다. 따라서 이 반응은 착물과 EtO-의 bimolecular 반응 뿐 아니라, lactone 중간체를 거치는 unimolecular 반응으로 가는 두 가지 경로로 일어날 수 있다. 계산된 미시단계 속도상수도 제시된 메커니즘과 실험결과에 잘 맞게 나타났다. (5) 무수 ethanol에서 Y-substituted phenyl salicylates (2a-h)와 EtOK의 반응을 18-crown-6-ether의 존재하에 또는 비존재하에 실험하였다. 과량의 18C6 존재 하에서 ([18C6]/[EtOK] = 2) EtOK와 2a-h의 반응을 수행한 결과, 4-nitrophenyl salicylate (2a)의 실험 결과와 마찬가지로 EtOK의 농도에 상관없이 kobsd 값이 거의 일정하게 나타났다. 이는 이탈기의 치환기가 변화되어도 반응메커니즘은 변하지 않는다는 사실을 말해준다. 실험 결과로 Brønsted-type plot을 그려보니 βlg가 -0.36인 그래프를 얻어 이 반응은 concerted 메커니즘으로 진행한다고 말할 수 있다. 메커니즘을 더 확실히 알기 위해서 Hammett plot을 그려보았는데, σ- 보다 σo 상수로 그린 그래프가 약간 더 좋은 직선 상관관계로 나타났다. 그러나 Yukawa-Tsuno 그래프에서는 r값이 0.37로 얻어져 이 반응은 결합 형성과 깨짐이 조금 이루어진 concerted 메커니즘으로 진행함을 입증하였다. 또한 2b-h와 EtOK와의 반응을 수행하였는데, 2a와 EtOK의 반응에서와 마찬가지로 친핵체의 농도가 증가할수록 kobsd 값은 감소하는 경향을 보였다. 각 실험 결과를 위에서 제시한 속도식에 넣어 fitting 한 결과, 잘 맞는 모습을 보였다. 또, 각 미시단계 속도상수로 LFER을 했을 때도 경향성이 있는 모습을 보였다. 이 결과를 토대로 반응 메커니즘과 전이상태를 연구할 수 있을 것이다. (6) 물에서 Y-substituted phenyl salicylates (2a-h)의 alkaline hydrolysis를 수행하였다. kobsd vs. [OH-]의 그래프에서는 기울기가 작고, 절편이 양으로 큰 모습의 직선을 그릴 수 있었다. 기울기는 친핵체인 OH-가 carbonyl 탄소 원자를 공격하는 속도상수이고, 양의 절편은 salicylate의 O-가 carbonyl 탄소를 공격하는 분자 내 반응의 속도상수라고 해석할 수 있다. 이전의 보고에 따르면 aryl salicylates의 alkaline hydrolysis는 친핵체의 농도에 무관한 general base catalysis로 진행한다고 한다. 하지만 본 연구를 통해 얻은 kobsd vs. [OH-]의 그래프를 보면 기울기가 있는 것으로 판단되어, 분자 내 반응과 분자 간 반응이 경쟁적으로 일어난다고 주장할 수 있다. 하지만 kobsd vs. [OH-]의 기울기의 직선 상관관계가 좋지 않고, 실험한 pH 범위가 작아서 현재로서는 메커니즘을 정확히 규명할 수 없으므로 후속 연구가 필요하다.