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세로토닌 수송체와 수용체에 작용하는 우울증 치료제의 합성 및 활성연구

Title
세로토닌 수송체와 수용체에 작용하는 우울증 치료제의 합성 및 활성연구
Other Titles
Synthesis and Biological Evaluation of Serotonin Antagonist / Reuptake Inhibitors as Potential Antidepressants
Authors
박혜실
Issue Date
2010
Department/Major
대학원 화학·나노과학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
고수영
Abstract
우울증(Depression)의 원인과 항우울제의 작용 메카니즘이 완벽하게 밝혀져 있지는 않지만, 일반적으로 중추신경계의 시냅스 내의 모노아민계 신경전달 물질인 세로토닌(Serotonin, 5-HT)이 부족하게 되면 우울증이 유발된다는 것이 가장 유력한 사실이다. 이에 모든 항우울제의 작용기전은 시냅스 상에 존재하는 세로토닌의 양을 증가시키는 것을 목적으로 하고 있다. 그러나 현재 사용되어지고 있는 우울증 치료제(SSRI 계열)들은 여러 가지 문제점을 가지고 있어, 새로운 작용기전을 가지는 항우울제를 개발할 필요가 있다. 따라서 본 연구에서는 세로토닌 수용체(5-HT2A, 5-HT2C)에 대해 길항제로 작용하면서 세로토닌 수송체(SERT)에 대해선 재흡수 억제제로 동시에 작용하는 SARIs (Serotonin antagonist / reuptake inhibitors)계열의 약물을 개발하였으며 기존의 항우울제보다 부작용은 줄고, 약효는 향상될 것이라 기대한다. 크게 3개의 기본 골격을 가지는 SARI 계열의 화합물을 설계, 합성하였고 항우울 효과를 알 수 있는 생물학적 실험도 수행하였다. 먼저, 유형인식을 통한 약리단 모델을 도출한 후, 8만개의 라이브러리를 이용하여 가상검색을 통해 술폰아미드 유도체를 가지는 기본구조를 설계한 후, KKHQ 시리즈 28종을 합성하였다. 그 중 KKHQ11429의 in vitro 실험 결과가 비교적 좋았으나, Forced swimming test (FST)로 측정한 in vivo 활성은 in vitro 활성에 비해 떨어지는 것으로 보여 졌다. KKHQ 시리즈의 술폰아미드기가 생물학적 이용 가능성(Bioavailability)를 저하시키는 것으로 추측되어 fluoxetine (Prozacⓡ)의 골격에 KKHQ 시리즈 중에서 활성이 좋았던 5-chloro-3-methyl-benzothiophen-2-yl를 도입하여 3종의 KPCH 시리즈를 개발하였다. KPCH 시리즈 화합물은 in vitro 결과에서 세 가지 수용체 중 SERT 활성이 월등히 좋게 나타났다. 특히 KPCH10103의 경우, in vitro와 in vivo 결과가 각각 IC50 = 24 nM (SERT)와 50 mg/kg 도스에서 83.2%의 immobility 감소효과로 좋은 활성을 보였다. 한편, 본 연구실의 KKHJ 시리즈는 선행연구를 통해 얻어진 결과를 토대로 phthalazine-1(2H)-one의 골격에 다양한 이종고리를 도입하여 6종의 화합물을 합성하였다. 그 중 KKHJ36058은 in vitro 결과 [IC50 = 7.9 nM (5-HT2A), IC50 = 17 nM (5-HT2C), IC50 = 241 nM (SERT)]와 in vivo 결과 (50 mg/kg 도스에서 45.6%의 immobility 감소)가 좋게 나타났다. KKHJ 시리즈의 더 좋은 활성을 위해 기본골격을 pyridazine-3(2H)-one으로 변경하여 구조를 최적화하였다. KKHJ36458은 25 mg/kg 도스에서 47.2% immobility 감소로 좋은 in vivo 활성을 확인 할 수 있었다. 본 연구에서 도출된 선도물질 KKHJ36058 및 KKHJ36458은 5-HT2A/2C 및 SERT에 대해 활성을 나타내는 SARIs계열의 화합물로서 가능성을 보여주었다. 이와 같은 화합물들은 oral bioavailability 및 oral in vivo efficacy를 높이기 위한 구조 최적화 연구를 계속 수행할 예정이다.;Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) such as fluoxetine and citalopram are the most widely used drugs for the treatment of depression. Recent studies suggest that inactivation of 5-HT2 receptors potentiate consequences of serotonin reuptake blockade. By the same token, in this study, serotonin antagonist / reuptake inhibitors (SARIs), which simultaneously antagonize (inactivate) 5-HT receptors and inhibit serotonin transporters, are anticipated to show good antidepressant effect. Thus, three different classes of potential SARIs were designed, synthesized and biologically evaluated for their antidepressant effects. First, a small molecule library of sulfonamide derivatives (KKHQ series) were constructed and biologically evaluated against serotonin receptors (5-HT2A/2C) and serotonin transporter. In in vitro study, a compound containing a 5-chloro-3-methyl-benzothiophen-2-yl moiety (KKHQ11429) showed good activity on IC50 value [IC50 = 8.3 nM (5-HT2A), IC50 = 111 nM (5-HT2C), IC50 = 225 nM (SERT)], which, however, failed to show in vivo activity on forced swimming test (FST). The low in vivo activity of the KKHQ series has largely been attributed to the poor bioavailability presumably caused by the sulfonaimde group. Therefore, we synthesized a new series of compounds based on the fluoxetine scaffold (KPCH series), which showed biological activities specifically against SERT. In particular, KPCH10103 showed the most potent activity for SERT (IC50 = 24 nM), among the series of compounds prepared in this study. KKHJ series compounds (phthalazine and pyridazine analogues) were designed by a pharmacophore mapping study of 5-HT2A as well as 5-HT2C antagonists. As anticipated, the synthesized phthalazines or pyridazines attached to the 2,3-dichlorophenyl piperazine through a n-propyl linker (KKHJ series) showed preferential biological activity against 5-HT2A and 5-HT2C. Among the series, two analogues (KKHJ36058 and KKHJ36458) showed potent in vitro as well as in vivo activities. In summary, three different classes of SARIs evaluated in this study represent distinct novel chemotypes of 5-HT2A/2C & SERT ligands and are expected to be useful tools for further pharmacological evaluation of the function of the 5-HT2A/2C receptors & SERT. Future efforts are directed at improving overall pharmacokinetic profiles in therms of hERG channel activity, microsomal stability, and CYP 450 enzyme inhibition for selected compounds (KKHJ36058, KKHJ36458). Additional SAR studies on KKHJ series and more complete in vivo profiling of lead compounds will be subjects of another direction of the future study.
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