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Asymmetric Synthesis and Biological Evaluation of Novel Carbocyclic Nucleosides as Potential Antitumor and Antiviral Agents

Title
Asymmetric Synthesis and Biological Evaluation of Novel Carbocyclic Nucleosides as Potential Antitumor and Antiviral Agents
Authors
이정아
Issue Date
2007
Department/Major
대학원 약학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Doctor
Abstract
1 장. 항암효과가 기대되는 새로운 apio-carbocyclic 뉴클레오사이드 유도체의 비대칭적 합성 neplanocin A와 apio-dideoxyadenosine (apio-ddA)의 생리활성을 바탕으로 이들의 특성을 결합시킨 이상적인 apio-neplanocin A 유도체 (5-12)를 입체 선택적으로 합성하였다. 최종 뉴클레오사이드 (5-12)의 apio 부분은 lactol인 17번 물질에 potassium carbonate와 37% formaldehyde를 가하여 입체 선택적으로 합성하였다. 또한, Neplanocon A의 carbasugar 부분은 diene인 19번 물질을 methylene chloride에 녹인후 Grubbs’ catalyst를 가하여 합성할 수 있었다. 최종 물질인 5-12번 뉴클레오사이드는 glycosyl donor인 21번 물질을 Mitsunobu 상태 하에서 핵산 염기와 함께 축합하였다. 이와 같은 방법으로 합성한 중요 중간체(20)를 가지고 주요 합성 단계로 각각 catalytic hydrogenation과 Simmons-Simith cyclopropanation을 통해 apio-aristeromycin (13)과 (N)-apio-methanocarbaadenosine (14)를 합성하였다. 합성된 5, 13, 14번 물질로 S-adenosylhomocysteine hydrolase (SAH) 효소에 대한 저해 활성을 측정해 보았지만 측정치가 100 μM 이상으로 나타나 유의할만한 효소 저해 활성을 나타내지 않았다. 이는 작용 기전상 cofactor-bound NAD+ 에 의해 산화될 C3′ 위치에 secondary hydroxyl group 이 없어서 효소 저해 활성이 나타나지 않은 것으로 사료된다. 그러나 apio-neplanocin A (5)는 A1 and A2A 아데노신 수용체에서는 결합 친화력을 나타내지 않고 선택적으로 A3 아데노신 수용체에만 강한 결합력 (Ki = 628 ± 69 nM)을 나타내었다. 이 장에서는 입체선택적인 hydroxymethylation과 RCM 반응을 통해 apio-carbasugar를 가진 이상적인 carbocyclic 뉴클레오사이드를 최초로 합성하였다. 또한 human A3 아데노신 수용체의 효현제로 작용하는 새로운 모형을 발견하였다. 이를 통해 A3 아데노신 수용체의 새로운 효현제의 개발과 수용체 결합 부위를 알아내는 데 큰 도움이 될 것이다. 2 장. C형 간염 바이러스에 대한 항바이러스 효과가 기대되는 2′-C-methyl-cyclopropyl-fused carba-nucleoside의 입체 선택적 합성 C 형 간염은 치명적이면서도 아직 효과적인 치료제가 개발되지 않았으며 항 C형 간염 바이러스제로 많은 뉴클레오사이드와 비 뉴클레오사이드 유도체가 합성되었다. 이들 가운데 2′-C-methyladenosine (2)과 2′-C-methylguanosine (3)이 cell-based HCV replicon assay에서 강력한 C형 간염 바이러스 저해제 (각각 EC50 = 0.26과 3.5 μM)로 알려져 있다. 이들 2번과 3번 화합물은 입체적으로 northern C3′-endo의 입체배치를 한다고 알려져 있다. 이러한 물질들의 입체학적 자료를 바탕으로 cyclopropyl-fused carbanucleoside 유도체 4-8번 화합물을 합성하였다. 이 장에서 합성한 cyclopropyl-fused nucleoside 화합물들은 2번과 3번 화합물과 유사한 northern C3′-endo의 입체배치를 나타내기 때문이다. 2′-C-methyl-cyclopropyl-fused carbanucleoside는 주요 반응 단계로 입체 선택적 cyclopropanation, isopropylidene 기의 선택적 탈리, 입체 선택적 Grignard reaction 그리고 cyclic sulfate chemistry를 사용하여 합성하였다. 합성된 화합물들은 C형 간염 바이러스에 대해 항 바이러스 활성을 나타내지 않았지만 이 장에서 시도된 모든 합성은 유기 화학자와 의약 화학자들이 새로운 carbasugar를 연구하는데 크게 기여할 것이다.;Part I. Asymmetric Synthesis of Novel Apio Carbocyclic Nucleoside Analogues as Potential Antitumor Agents On the basis of the biological activity of neplanocin A and apio-dideoxyadenosine (apio-ddA), novel apio-neplanocin A analogues 5-12, combining the properties of two nucleosides, were stereoselectively synthesized. The apio moiety of the target nucleosides 5-12 was stereoselectively introduced by treating lactol 17 with 37% formaldehyde in the presence of potassium carbonate. The carbasugar moiety of neplanocin A was successively built by exposing diene 19 on a Grubbs’ catalyst in methylene chloride. The final nucleosides 5-12 were synthesized from the condensation of the glycosyl donor 21 with nucleic bases under the standard Mitsunobu conditions. Similarly, apio-aristeromycin 13 and (N)-apio-methanocarbaadenosine 14 were derived from the common intermediate 20 using catalytic hydrogenation and Simmons-Simith cyclopropanation as key steps. The synthesized compounds 5, 13, 14 were subjected to enzyme inhibition assay. However they did not show any significant inhibitory activity against S-adenosylhomocysteine hydrolase (SAH) up to 100 μM, maybe due to the absence of the secondary hydroxyl group at the C3′-position, which should be oxidized by cofactor-bound NAD+. However, apio-neplanocin A (5) showed potent and highly selective biding affinity (Ki = 628 ± 69 nM) at the A3 adenosine receptor without any binding affinity at the A1 and A2A adenosine receptors. In conclusion, novel carbocyclic nucleosides with unnatural apio-carbasugars were synthesized first time using stereoselective hydroxymethylation and RCM reaction as key steps. A new template of human A3 adenosine receptor agonist, which plays a great role in developing new A3 adenosine receptor agonist as well as in identifying the binding site of the receptor was also discovered. Part II. Stereoselective Synthesis of 2′-C-Methyl-cyclopropyl-Fused Carbanucleosides as Potential Anti-HCV Agents 2′-C-Methyladenosine (2) and 2′-C-methylguanosine (3) were discovered as potent HCV inhibitors (EC50 = 0.26 and 3.5 μM, respectively) in a cell-based HCV replicon assay. Compounds 2 and 3 were reported to display a strong preference for a Northern C3′-endo conformation. On the basis of this conformational information, the cyclopropyl-fused analogues 4-8 were designed because these compounds could take the Northern C3′-endo conformation similar to that for compounds 2 and 3. Stereoselective synthesis of 2′-C-methyl-cyclopropyl-fused carbanucleosides was accomplished via stereoselective cyclopropanation, regioselective cleavage of the isopropylidene group, stereoselective Grignard reaction, and cyclic sulfate chemistry. Although potent anti-HCV compounds were not discovered, all chemistries employed in this study will greatly contribute to the development of new carbasugar templates by organic and medicinal chemists.
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