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Synthesis of the first generation of adamantane-based dendrimer

Title
Synthesis of the first generation of adamantane-based dendrimer
Authors
지예진
Issue Date
2009
Department/Major
대학원 화학·나노과학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
한소엽
Abstract
본 연구의 논문은 part 1과 part 2의 두 부분으로 되어있다. Part 1에서는 1 세대의 덴드리머를 합성하는 것에 관한 내용이고, part 2에서는 항진균의 활성을 가진 (R)-N-acyllysophosphatidylcholine ester (NALPCE)의 합성에 관한 내용이다. Part 1의 연구목적은 합성된 아밀로이드 덴드리머를 이용하여 응집현상을 연구하는데, 여기에 형광색소를 부착하여 세포 내에서 아밀로이드 덴드리머의 분포가 어떤 형태로 존재하는지 연구하여, 베타 아밀로이드 응집을 저해하는 물질을 찾아내어 근본적인 알츠하이머의 치료를 가능하게 하는 것을 목표로 삼고 있다. 알츠하이머는 퇴행성 뇌질환으로 기억력과 정서면에서 심각한 장애를 일으키는 병이다. 현재, 전세계적으로 2400만명 이상의 환자가 있는 질병으로서, 80세 이상 노인의 30%가 알츠하이머로 발전하게 될 가능성이 있는 것으로 보고되고 있다. 알츠하이머의 원인으로 알려져 있는 베타 아밀로이드 (β-amyloid, Aβ)가설을 바탕으로 1 세대 덴드리머를 합성하였다. 베타 아밀로이드 가설은 아밀로이드 전구단백질이 β-, γ- secretase 에 순차적으로 절단되어 생성되는 베타 아밀로이드의 광대한 침착으로 알츠하이머가 발생된다는 것이다. 덴드리머의 구조는 중심부, 말단 작용기, 중심부와 작용기를 연결하는 가지체로 되어있다. 중심부로는 구형의 덴드리머를 합성할 수 있도록 tetra substituted core(TEC)의 형태를 가진 adamantane을 선택하였고, 가지체는 tris(hydroxymethyl)-aminomethane을 출발 물질로 사용하였다. Adamtane을 출발 물질로 하여 bromination, cyanation, hydrolysis를 통하여 carboxylic acid moiety를 가진 tetra-carboxylic acid adamantane을 51%의 수율로 합성하였다. 가지체로는 tris(hydroxymethyl)-aminomethane을 시작물질로 하여 cyanoethylation, esterification을 통하여 amine moiety를 가진 tris(ethoxyoxopropoxymethyl)-aminomethane을 62%의 수율로 합성하였다. Carboxylic acid moiety와 amine moiety를 coupling reagent인 HATU를 사용하여 peptide bond를 형성하는 peptide coupling을 하고 이를 hydrolysis를 하여 1세대 덴드리머를 80%의 수율로 합성하였다. 이러한 구형의 아밀로이드 올리고머의 모방을 위한 덴드리머 합성이 알츠하이머 연구에 이용될 것이다. Part 2에서는 항진균의 활성을 띠는 (R)-N-acyllysophosphatidylcholine ester를 합성 하는 것을 최종 목표로 하고 있다. 면역기능이 약화된 환자에서의 기회감염 진균증은 이들 환자에서 이환률 및 사망률 증가의 흔한 원인이 되고 있고, 현재 여러가지 항진균제가 개발되고 있으나 이러한 약제들은 독성과 부작용으로 인해 사용이 제한적이어서 사용 가능한 항진균제의 수는 비교적 적은 것을 볼 때 항진균제의 개발이 더욱 필요한 실정이다. 본교 생화학 연구실에서 녹용으로부터 추출한 lysophosphatidylcholine 화합물은 시판되고 있는 약들보다 hypal transition 효과가 좋지 않은 것으로 나타났지만 phosphatidylcholine과 sphingomyelin에 비해 좋게 나타났다. 추출된 녹용의 화합물보다 더 좋은 활성을 지닌 화합물을 개발하기 위하여 grycerol backbone에 lyso혹은 short chain인 methyl ester를 도입하고 지방산의 long chain을 amide bond로 형성하고 phosphatidylcholine을 도입하였다. D-serine을 출발물질로 하여 esterification을 통하여 methyl ester moiety를 합성하고 이를 peptide couping reagent인 DCC와 HOBt, NMM을 사용하여 stearic acid와 amide bond를 형성하였다. Ethylene chlorophosphite를 사용하여 phosphatidylphorlylation을 시켜주고 amination을 하여 phosphatidylcholine moiety를 갖는 (R)-NALPCE를 총 5.7%의 수율로 합성하였다.;The thesis of this research consists of two parts with part 1 and part 2. The content of part 1 mentions about synthesis of the dendrimer of the first generation. The content of part 2 mentions about synthesis of NALPCE which has the activity of the antifungal. The purpose of part 1 is research of cohesion phenomenon using synthesized amyloid dendrimer. We studied whether the distribution exists to any form in the cell with adhering the fluorescent figment. We were regarding it as the goal that we made a basic treatment of Alzheimer’s disease as finding the material to obstruct the cohsion. The Alzheimer is the disease to raise serious obstacle in the memory and emotion as a regression brain disease. Now, the Alzhemer is a disease to whole world with the patient over the 24 million and we have been reported that the 30 % of old man over than 80 years old is possible to be grew to Alzheimer. We synthesized the first generation of the dendrimer based on the β-amyloid hypothesis being known for the reason of Alzheimer. The β-amyloid hypothesis that Alzheimer is produced by the vast composure of amyloid precussor protein is cleaved & produced by β-, γ- secretase in due order. The structure of the dendrimer consists of the core, branching unit and functional group. We chose adamantane having the form of TEC to synthesize the dendrimer of the rectangle in the core and used the tris(hydroxymethyl)-aminomethane to a starting material in branching unit. We synthesized tetra-carboxylic acid adamantine of 51% yield having carboxylic acid moiety through the bromination, cyanation, hydrolysis, and tris(ethoxyoxopropoxymethyl)-aminomethane of 62% yield having amine moiety through the cyanoethylation, esterification. We completed the peptide bond formation with carboxylic acid moiety and amine moiety using HATU as coupling reagent and then performed the hydrolysis. We synthesized the first generation of the dendrimer of 29% yield from adamantane as a starting material. It will be utilized at an Alzheimer’s research to synthesize of the funtional dendrimer similar to amyloid oligomer. We are regarding it as the final goal in part 2 that we synthesized (R)-N-acyllysophosphatidylcholine ester which has the active of antifungal. Although various antifungal drugs have been developed currently, it is still necessary to develop antifungal drugs. The compound which draw from young antlers of the deer in this school was revealed that hypal transition effectiveness is not better than one of the drugs which have been marketed, however it’s better than phosphatidylcholine and sphingomyelin. Synthesis began with D-serin. After formation methyl ester by an esterification, primary amine was converted to N-stearoyl amide by amide bond formation with stearic acid, HOBt, NMM, and DCC as peptide coupling reagent. Insertion of the phosphatidylcholine(PC) moiety was performed by the following sequential reactions: P(Ⅲ) oxidation, ring opening, hydrolysis, and amination. After all, we synthesized (R)-NALPCE in overall 5.7% yield.
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