Synthesis, Characterization and Applications of Thermosensitive Cyclotriphosphazene Micelles

Abstract

Amphiphilic cyclotriphosphazenes bearing hydrophilic poly(ethylene glycol) and a variety of lipophilic oligopeptide esters as side groups were synthesized and characterized by elemental analysis, ¹H and ^(31)P-NMR. These trimeric phosphazenes were found to exhibit a lower critical solution temperature (LCST) around and higher than the body temperature and to form micelles by self-assembly in aqueous solution. Therefore, these cyclotriphosphazenes were evaluated for their applications as new delivery systems for anticancer drugs. The small molecular anticancer drugs such as cisplatin, carboplatin and paclitaxel have short plasma half life (< 3h) and no tumor selectivity, which cause severe toxicity, and easily acquire cross-resistance. In order to overcome disadvantages of conventional Paclitaxel and platinum drugs , a new class of Paclitaxel and platinum drugs encapsulations was synthesized, and their antitumor activity was studied. It is well known that pharmacokinetics of such small molecular anticancer drugs may be favorably changed by formulation of drug using appropriate polymeric drug carriers, affording stealthy properties and tumor selectivity by EPR effect. Pharmacokinetics of small molecular anticancer agents such as paclitaxel and platinum drugs could be remarkably changed by encapsulation with cyclophosphazene micelles. For instance the platinum drugs encapsulated by the cyclotriphosphazene micelles have shown stealthy properties with much longer half life of 10-30 h compared with that of free platinum drug of less than 1 h. Also, the biodistribution experiment of platinum drugs encapsulation by phosphazene micelles have shown excellent tumor selectivity (TTR >4) comparable to free drugs.;본 연구에서는 생분해성의 포스파젠 삼합체를 기본 골격으로, 친수성의 PEG(poly ethylene glycol)와 소수성을 갖는 아미노산을 치환시켜 합성하여 친수성과 소수성을 동시에 갖는 양친성과 최저임계용해온도(lower critical solution temperature, LCST)를 갖는 온도 감응성 고분자를 합성하였다. 이렇게 만들어진 고분자에 탁솔과 백금항암제와 같은 난용성 항암 약물을 합성하여 여러 결과를 얻을 수 있었다. 탁솔을 이용한 실험 결과로 체내 조건인 중성에서 제제형 항암제의 약물 방출 속도가 조절됨을 알 수 있었고 체내에서 long circulation 할 경우 지속적인 항암효과를 기대할 수 있어 체내에 적합한 약물제제로 예상된다. 또한 항암효과는 우수하나 소수성이 강하여 불용성인 백금착물, (CHA)₂Pt(NO₃)₂를 포스파젠 trimer, [NP(PEG750)(GlyPheLeu)2Et)]₃로 formulation 할 경우 long circulation에 의한 상당한 암조직 선택성 (TTR > 4)를 가지는 것을 확인하였다. 또한 기존 백금 착물 항암제에 비교하여 in vitro cytotoxicity가 훨씬 뛰어났음을 확인 하였고, 백금 착물 항암제들의 혈중 반감기 (t1/2)가 모두 10시간 정도로 제제 되지 않은 기존 백금 착물 항암제들의 반감기 (1 ~ 2시간)에 비하여 훨씬 늘어났음을 알 수 있다. 본 연구의 포스파젠 삼량체는 EPR effect를 통해 종양부위에 더 효과적으로 전달되고 생체 내에서 항암활성을 나타낼 난용성 항암제의 효과적 가용화와 방출 속도의 조절 및 항암제의 안정성을 증대시킬 수 있는 제제로서 의의가 있다고 할 수 있다.