Polymeric Platinum Anticancer Agents based on Cyclotriphosphazene Micelles and Polymersomes

Abstract

친수성의 폴리에틸렌글리콜과 소수성의 올리고 펩타이드 에스터로 치환된 양친매성 사이클로트라이포스파젠을 합성하여 원소분석, 수소 핵자기 공명 스펙트럼, 인 핵자기 공명 스펙트럼으로 화합물을 확인하였다. 이렇게 합성된 양친매성 트라이머는 체온과 비슷하거나 더 높은 온도에서 저임계용액온도를 가지며 자기조립에 의해 마이셀을 형성한다는 것이 증명되었다. 즉 이 화합물은 항암제의 새로운 전달 시스템에서 응용이 가능한 것으로 평가되었다. 독성, 내성 등 여러 가지 부작용을 가지고 있는 종래의 항암제의 한계를 극복하기 위해 새로운 트라이머-백금 항암제 컨쥬게이트 화합물이 합성되었고, 항암 활성이 연구되었다. 트라이머의 올리고펩타이드 에스터는 포타슘 하이드록사이드나 바륨 하이드록사이드를 이용하여 가수분해 한 후 백금항암제로 플래티네이션 시켰다. 핵자기 공명 스펙트럼, 원소분석, 입도분석 후에 컨쥬게이트 화합물으로 세포 안, 세포 밖 생물학적 분석 실험을 거쳤다. 이 화합물들은 약 150nm의 안정된 사이즈의 마이셀을 형성하였고 뚜렷하게 암세포에 대한 선택성을 보였으며 오랫동안 체내에서 머무르며 서서히 약물을 방출하는 것으로 밝혀졌다. 마찬가지로 같은 트라이머 화합물들이 소수성 약물을 마이셀 내부에 포뮬레이션 시켜서 약물 동태와 항암 활성을 증진시킬 수 있음이 증명되었다. 마이셀 내부에 제제된 백금 항암제는 분자량이 낮은 일반 항암제의 반감기가 1시간 이내인 것을 감안할 때 10~30시간의 매우 긴 반감기를 보이는 것을 확인하였다.;Amphiphilic cyclotriphosphazenes bearing hydrophilic poly(ethylene glycol) and a variety of lipophilic oligopeptide esters as side groups were synthesized and characterized by elemental analysis, ¹H and ^(31)P-NMR. These trimeric phosphazenes were found to exhibit a lower critical solution temperature (LCST) around and higher than the body temperature and to form micelles by self-assembly in aqueous solution. Therefore, these cyclotriphosphazenes were evaluated for their applications as new delivery systems for anticancer drugs. In order to overcome disadvantages of conventional platinum drug such as toxic side effects including nephrotoxicity and neurotoxicity, a new class of phosphazene trimer-platinum conjugates was synthesized, and their antitumor activity were studied. The oligopeptide esters of the trimer were functionalyzed by hydrolysis using KOH or Ba(OH)₂, followed by platination with (CHA)₂Pt(NO₃)₂ or (dach)Pt(SO₄) to create new tumor active trimer-platinum conjugate. After characterization by means of multinuclear NMR spectroscopy, DLS and elemental analysis, the conjugates were subjected to in vivo and in vitro bioassay. These conjugates were found to form stable nanoparticles with a mean diameter of around 150 nm and showed outstanding tumor selectivity and long circulation property. Also, these cyclotriphosphazene micelles were found to be useful for formulations of hydrophobic platinum anticancer agents to improve both pharmacokinetics and antitumor activity. The platinum drugs encapsulated by the cyclotriphosphazene micelles have shown stealthy properties with much longer half life of 10-30 h compared with that of free platinum drug of less than 1 h.