Synthesis of dendrimer core based on adamantane and synthesis of LysoPC derivatives

Abstract

본 논문은 part A와 part B 두 부분으로 구성되어 있다. Part A는 electron transfer 펩타이드 연구를 위한 Peptide dendrimer core의 합성에 관한 내용이고, part B는 항진균적 생리 활성을 지닌 phospholipid 유도체의 전합성에 관한 내용이다. Part A : 생리적인 조건에서 분자 구조가 변함에 따라 형광 특성이 변하는 기능성 생분자 Beacon인 덴드리머를 합성하는 것을 최종 목표로 1차 계획인 중심부를 합성하였다. 덴드리머는 나뭇가지 꼴 거대분자이며 이것은 중심부, 말단 작용기, 중심부와 작용기를 연결하는 가지체의 세 부분으로 구성된다. 덴드리머의 중심부는 구조의 안정성과 작용기의 형성에 영향을 주기 때문에 그 선택이 중요하다. 분자 내 네 곳에 치환체가 있는 Tetra substituted core(TEC)의 형태를 가진 중심부로 Adamantane을 출발 물질로 선택하여 bromination과 cyanation을 시켜주었다. 그리고 마지막으로 reduction을 수행하여 총 41% 수율로 Tetra aminoalkane을 합성해 내었다. 또한, Adamantane을 출발 물질로 사용하여 bromination, cyanation을 거친 다음 hydrolysis를 시켜주어 carboxylic acid를 합성하였다. 그리고 esterification과 reduction 과정을 통해 alcohol을 형성하였고, 마지막으로 bromination을 시켜 다른 친핵성의 가지와 결합하기에 좋은 leaving group인 bromine을 가진 덴드리머 중심부를 합성하였다. 결론적으로 합성된 중심부에 펩타이드를 결합시킨 펩타이드 덴드리머는 구형의 Amyloid 올리고머를 모방하는데 우수한 후보물질로 여겨지며, 이 펩타이드 덴드리머를 합성하여 알츠하이머 질환 연구에 이용할 수 있으리라 생각한다. Part B : 녹용으로부터 추출된 lysophosphatidylcholine 화합물들은 항진균적 생리 활성이 나타나지만, 기존 시판되고 있는 항진균 치료제에 비해 그 효능이 낮게 나왔다. 본 연구에서는 더 좋은 항진균 치료제를 개발하고자 하여 추출된 화합물의 유도체를 새로이 design하여 합성하였다. 출발 물질로는 아미노산인 D-serine을 선택하여 methyl esterification과 amide bond formation을 시켜주었다. Phosphatidylcholine을 도입하기 위해 ethylene chlorophosphite을 사용하여 phospholylation을 시켜주고, amination을 하여 원하는 phos-phatidylcholine moiety를 갖는 (R)-NALPCE를 합성, 연구할 수 있었다. 이들은 각각 총 6 단계, 14%의 수득률로 합성할 수 있었고, [α]25D 값은 +10.08 ˚으로 얻을 수 있었다. 또한, 각각의 (R)-NALPCE 으로부터 reduction을 통해 (S)-NALPC를 합성, 연구할 수 있었다. 이 화합물은 총 7 단계, 8%의 수득률로 합성 할 수 있었고, [α]25D 값은 –6.30 ˚으로 얻어졌다. 결론적으로 sn-1 위치에 methyl ester 또는 hydroxyl group, sn-2 위치에는 N-stearoyl amide, 그리고 sn-3 위치에는 phosphatidylcholine을 가지고 있는 phospholipid 합성에 성공하였다. 이 유도체들은 추출물보다 좋은 항진균적인 생리 활성 가진 것으로 나타났다.;Part A : Since we have been interested in the synthesis, characterization, and the behavior of newly designed dendrimers to search for the uniquely functioning biomolecular beacons, we began our research, starting from commercially available adamantane to synthesize three desired tetra-substituted cores of dendrimers. After bromination, cyanation and reduction, we synthesized 1,3,5,7-tetrakis(aminomethyl) adamantane tetrahydrochloride as well as 1,3,5,7-tetrakis(aminomethyl)adamantane. The 1,3,5,7-tetra(bromomethyl)adamantane moiety was then efficiently synthesized from corresponding adamantane-1,3,5,7-tetracarboxylic acid. This carboxylic acid was synthesized by hydrolysis after adamantane was performed by bromination and cyanation. Then 1,3,5,7-tetra(bromomethyl)adamantane was synthesized by esterfication and reduction. These three targets are now being served as common tetra-substituted cores of adanantane-based dendrimers in our laboratories. Part B : Lysophosphatidylcholine compounds, isolated phospholipid from deer antler, showed antifungal activities. LysoPC compounds were demonstrated the hyphal transition suppressing activity, but these were not effective as compared with existing antifungal agents. We designed and synthesized the derivatives of LysoPC, the methyl ester or the hydroxyl group at the sn-1 position, the N-stearoyl amide at the sn-2 position, and phosphatidylcholine at the sn-3 position. Synthesis began with D-serine. After formation of methyl ester and amide bond, insertion of the phosphatidylcholine moiety was performed by the following sequential reactions: P(III) oxidation, ring opening, hydrolysis, and amination. After all, we synthesized (R)-N-acyllysopho-sphatidylcholine Ester and (S)-N-acyllysophosphatidylcholine. These derivatives displayed the better hyphal transition suppressing activity than isolated compounds.