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Synthesis of L-6-Chloropyrroloindoline

Title
Synthesis of L-6-Chloropyrroloindoline
Authors
전지은
Issue Date
2006
Department/Major
대학원 나노과학부
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
한소엽
Abstract
최근 사망 원인 1위로 꼽히는 질병인 암의 치료책 보급을 위해 생리활성이 있는 천연물을 선도 물질로 하여 기존 항암제에 대한 내성이 강한 대부분의 고형암에 대해 세포사멸 효과를 암세포에 선택적으로 유도할 수 있는 항암 치료제 개발을 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. Adriamycin^((1)), paclitaxel^((2))과 같은 여러 항암 물질들은 cultured neoplastic cell에서 세포사멸을 일으키는 것으로 알려져 있다. 그러나 이런 항암물질들도 인간의 carcinoma cell에서 항암 활성을 충분히 일으키지 못해 세포사멸에 저항을 보이는 경우가 나타났다. 이러한 현상은 고형암에 대해서 현존하는 치료제가 효과적으로 쓰이기 어렵다는 단점을 보여준다. 때문에 이러한 carcinoma cell 같은 형태의 cell line에서 항암 활성을 나타내는 물질을 찾던 중 발견 된 것이 바로 chloptosin이다. Chloptosin^((3))은 세포사멸 유도물질을 선별하는 과정에서 Streptomyces MK498-98F14 strain에서 발견된 물질 중 하나로 AsPC-1(apoptosis-resistant human pancreatic adenocarcinoma cell line)에서 세포사멸을 유발시키고 또한 gram-positive 박테리아에 대해 강한 항생 활성도 나타내므로 이러한 기존 항암물질의 한계를 극복할 수 있다. Chloptosin은 dimeric cyclohexapeptide로 구성되어 있으므로 half chloptosin cyclohexapeptide의 key chiral synthon인 L-6-chloropyrroloindoline moiety를 합성 목표로 하였다. 6-Chloropyrroloindoline moiety 합성을 위한 중간체인 L-6-chlorotryptophan은 3-Cloroaniline을 출발물질로 하여 Cook에 의해 발전된 Fischer indole/ Schőllkopf protocol을 응용하여 합성 하였다. 이때 6-chloroindole 유도체에 chirality를 도입하기 위하여 Schőllkopf chiral auxiliary를 D-valine을 출발물질로 하여 합성하고 6-chloroindole 유도체와의 결합반응에 사용하였다. 그리고 6-chloropyrroloindoline moiety는 oxidative cyclization을 통해 L-6-chlorotryptophan으로부터 합성될 수 있는데, 이때 여러 protecting agent를 이용하여 작용기를 보호화 하여 L-6-chloropyrroloindole을 총 20단계, 4.9%의 수득률로 얻을 수 있었다. 앞으로 본 연구에서 합성한 6-chloropyrroloindoline과 거대고리 선형 화합물과의 결합과정을 거쳐 chloptosin halfmer의 합성 연구가 계속 진행될 예정이다.;Chloptosin, an apoptosis-inducing dimeric cyclohexapeptide was isolated from the culture broth of Streptomyces by Umezawa. Chloptosin was found to induce apoptotic activity in apoptosis-resistant human pancreatic adenocarcinoma cell line AsPC-1. We focoused on the synthesis of the key chiral synthon, L-6-chloropyrroloindoline. L-6-Chlorotryptophan was prepared via the Fischer indole/Schollkopt protocol from 6-chloro-3-methylindole. 6-Chloroindole derivative was synthesized via a Fisher indole synthesis of 3-chloroaniline with ethyl-2-ethylacetoacetate. The desired 6-isomer was isolated from the mixture of 6- and 4-isomer by simple recrystallization. The Schollkopf chiral auxiliary was chosen for the preparation of L-6-chlorotryptophan, which was available from D-valine. In order to employ the Schollkopf chiral auxiliary to the 6-chloro-3-methylindole, protection/deactivation of the indole NH group was accomplished with Boc group. The regiospecific bromination of 6-chloro-3-methylindole at the C(3) alkyl group was accomplished with NBS in the presence of AIBN. When brominated indole derivative was coupled with the anion of the schollkopf chiral auxiliary, the desired trans diastereomer. The pyrazine moiety and Boc group were removed under acidic conditions. The conversion of N-trityl-L-6-chlorotryptophan tert-butyl ester to hydroxypyrroloindoline tert-butyl ester was achieved by oxidative cyclization with DMDO as an oxidizing agent. Both trityl and tert-butyl group were required to synthesize the cis and trans pyrroloindoline system stereospecifically. Finally, a synthesis of 6-chloropyrroloindole was successfully accomplished in 20 steps from 3-chloroaniline 4.9% overall yield.
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일반대학원 > 화학·나노과학과 > Theses_Master
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