Structure-Reactivity Correlations in Nucleophilic Substitution Reactions of Aryl Benzoates and Thionobenzoates

Abstract

논문은 aryl benzoates 및 thionobenzoates 화합물의 친핵성 치환반응에 관한 연구로 크게 다섯 부분으로 분류하여 정리하였다. 첫째, 4-nitrophenyl X-substituted benzoates (1a-l)와 Y-substituted phenyl benzoates (2a-l)를 음이온성 친핵체 (OH-, CN- and N3-) 및 중성 친핵체 (piperidine, hydrazine, and glycylglycine)와 80 mol ％ H2O/20 mol % DMSO 용매 하에서 반응시켰다. 치환기 X 혹은 Y가 강한 전자끌개에서 강한 전자밀개로 변할수록 이차반응 속도상수는 감소하였다. 1a-l와 음이온 및 중성 친핵체와의 반응에서 각각의 Hammett 그래프는 꺾인 형태를 나타냈지만 Yukawa-Tsuno 그래프는 직선의 형태를 보였다. 2a-l와 음이온성 친핵체와의 반응은 σo 상수를 적용하였을 때 가장 좋은 상관관계를 나타내었다. 이는 속도결정단계에서 이탈기의 이탈이 거의 일어나지 않았음을 의미한다. 반면 2a-l와 아민과의 반응에서는 σ- 상수를 적용하였을 때 더 좋은 상관관계를 나타냈고 이는 속도결정단계에서 이탈기의 이탈이 일어났음을 뜻한다. Hammett 방정식의 ρX 와 ρY 값은 반응중심과 치환기 사이의 거리, 친핵체의 종류, 반응 메커니즘에 영향을 받는다. 본 반응에서는 이 중 반응 메커니즘의 성질이 가장 큰 영향을 주는 요인으로 작용했다. 둘째, O-aryl thionobenzoates의 alkaline hydrolysis를 수행하였다. O-4-nitrophenyl X-substituted thionobenzoates (3a-e)의 Hammett 그래프는 아래로 꺾인 형태를 나타냈다. 이와 같은 그래프는 전통적으로 속도결정단계의 변화 때문이라고 알려져 왔으나, 좋은 상관관계를 갖는 직선의 Yukawa-Tsuno 그래프를 근거로 이를 전자밀개 치환기와 반응중심사이의 resonance interaction에 의한 바닥상태의 안정화 때문이라는 새로운 논리로 설명하였다. O-aryl thionobenzoates (4a-i)의 Brønsted-type 그래프는 작은 기울기 값(βlg = -0.35)을 가졌고 Hammett 그래프는 σo 상수를 적용하였을 때 좋은 상관관계를 나타냈다. 이는 O-aryl thionobenzoates의 alkaline hydrolysis 반응이 중간체를 형성하는 단계가 속도결정단계인 stepwise mechanism을 통해 진행함을 의미한다. 셋째, Y-substituted phenyl X-substituted o-methyl benzoates와 일련의 고리형 이차아민과의 가아민 분해반응을 수행하였다. 반응기질의 benzoyl 부분에 치환된 o-methyl group은 steric hindrance에 의해 반응속도는 감소시켰지만 반응 메커니즘에는 영향을 주지 않았다. O-methyl group이 치환되지 않은 aryl benzotes의 반응과 비교하였을 때 작은 ρX 값(0.22)을 반대로 r 값은 큰 값(1.06-1.70)을 얻었다. Y-substituted phenyl o-methyl benzoates (6a-e)와 piperidine과의 반응을 통해 얻은 꺾인 형태의 Brønsted-type 그래프는 본 반응이 stepwise mechanism을 통해 진행함을 의미한다. 넷째, Y-substituted phenyl X-substituted o-methyl benzoates와 일련의 고리형 이차아민과의 가아민 분해반응을 MeCN 용매하에서 수행하여 20 mol % DMSO 수용핵하에서 수행한 결과와 비교하였다. ρX 값에 대한 r 값의 민감도는 20 mol % DMSO 수용액에서의 반응보다 작게 나타났고 βnuc 값은 각각의 치환기에 대하여 약 0.1 정도 큰 값을 나타냈다. 6a-e와의 반응도 20 mol % DMSO 수용액하에서와 마찬가지로 꺾인 형태를 나타냈으며 이는 본 시스템에서 용매의 변화가 반응 메커니즘에 영향을 주지 않았음을 의미한다. 용매변화에 따른 아민의 염기도 증가에도 불구하고 양쪽성 이온 중간체를 거치는 stepwise 반응 메커니즘의 성질에 의해 MeCN 용매하에서의 반응성은 오히려 감소했다. 다섯째, Y-substituted phenyl X-substituted benzoates와 piperidine과의 가아민 분해반응에서 치환기 X 혹은 Y의 전자밀개 능력이 증가할수록 이차반응 속도상수는 증가했다. 이탈기의 염기도가 감소할수록 Brønsted-type 그래프는 아래로 휘는 형태를 나타냈고 이는 속도결정단계의 변화가 있는 stepwise 메커니즘으로 반응이 진행함을 의미한다. 본 반응시스템에서 Brønsted-type 그래프에서 꺾인 지점에서의 pKa (= pKao)는 비이탈기의 치환기 성질에 관계없이 6.4로 동일한 값을 얻었다. 치환기 X에 대한 k2/k-1의 비는 pKao 값에 거의 영향을 주지 않았지만 이탈기의 치환기 Y에 대한 k2/k-1의 비는 큰 영향을 나타냈다. 치환기 X가 전자밀개에서 전자끌개로 변할수록 ρX 값이 급격하는 감소하는 꺾인 형태의 Hammett 그래프를 얻었다. 이는 resonance interaction에 의한 바닥상태의 안정화에 기인한 것이라 주장하였는데 이는 Yukawa-Tsuno그래프가 직선으로 나타났다는 사실로 입증할 수 있었다.;The present study includes the following 5 different reaction systems. (1) A kinetic study is reported for the reactions of 4-nitrophenyl X-substituted benzoates (1a-l) and Y-substituted phenyl benzoates (2a-l) with two anionic nucleophiles (OH- and CN-) and three amines (piperidine, hydrazine, and glycylglycine) in 80 mol % H2O/20 mol % DMSO at 25.0 ± 0.1 °C. Second-order rate constant (kN) decreases as the substituent X or Y changes from a strong EWG to a strong EDG. Each Hammett plot exhibits two intersecting straight lines for the reactions of 1a-l while the Yukawa-Tsuno plots are linear. The Hammett plots for the reactions of 2a-l with OH- and CN- exhibit better correlations with σo than with σ– constants, indicating that the leaving group departure is little advanced at RDS. On the contrary, the Hammett plots for the reactions with hydrazine and glycylglycine demonstrate a good linearity with σ- constants, implying that the leaving group departure occurs at the RDS. The magnitude of ρX and ρY values is influenced by the distance from the substituent to the reaction site, the type of nucleophiles (e.g., anionic vs. neutral), and the nature of reaction mechanism (or RDS). However, the nature of reaction mechanism (or RDS) has been shown to be the most significant to determine the magnitude of ρX and ρY. (2) Alkaline hydrolysis of O-aryl thionobenzoates was peformed in 80 mol % H2O/20 mol % DMSO at 25.0 ± 0.1 °C. The Hammett plot for the reaction of O-4-nitrophenyl X-substituted thionobenzoates (3a-e) exhibits a downward-curvature. The proposed explanation involves stabilization of the ground-state (GS) through resonance interaction between the electron donating substituent X and the thionocarbonyl functionality on the basis of the linear Yukawa-Tsuno plot obtained for the same reaction. The Brønsted-type plot for the reaction of O-aryl thionobenzoates (4a-i) is linear but exhibits many scattered points with a small βlg (-0.35). The Hammett plot for the same reaction shows much better correlation with σ° constants than σ- constants. The alkaline hydrolysis of O-aryl thionobenzoates has been proposed to proceed through an addition intermediate in which bond formation is the RDS. (3) Second-order rate constants have been determined for the reactions of 4-nitrophenyl X-substituted 2-methylbenzoates (5a-e) and Y-substituted phenyl 2-methylbenzoates (6a-e) with alicyclic secondary amines in 80 mol % H2O/20 mol % DMSO at 25.0 ± 0.1 oC. The ortho–methyl group in the benzoyl moiety of 5a-e retards the reaction rate but does not influence the reaction mechanism. Yukawa-Tsuno plots of 5a-e are linear with large r values (1.06 - 1.70) implying that the GS resonance interaction is significant. The reactions of 5a-e resulted in smaller ρX values but larger r values than the corresponding reactions of 4-nitrophenyl X-substituted benzoates. The reactions of 6a-e with piperidine are proposed to proceed in a stepwise manner with a change in the RDS on the basis of the curved Brønsted-type plot obtained. Microscopic rate constants associated with the reactions of 6a-e are also consistent with the proposed mechanism. (4) Second-order rate constants have been determined for the reactions of 4-nitrophenyl X-substituted 2-methylbenzoates (5a-e) and Y-substituted phenyl 2-methylbenzoates (6a-e) with alicyclic secondary amines in MeCN. All the amines except 1-formylpiperazine investigated have been found to be less reactive in MeCN than in 80 mol % H2O/20 mol % DMSO, although the amines are more basic in the former medium by 8-10 pKa units. The reactions are suggested to proceed in a stepwise mechanism though a T± as same as those in 80 mol % H2O/20 mol % DMSO. (5) A kinetic study is reported for the reactions of Y-substituted phenyl X-substituted benzoates with piperidine in 80 mol % H2O/20 mol % DMSO at 25.0 ± 0.1 oC. The kN increases as the substituent X or Y becomes a stronger EWG. The Brønsted-type plots are curved downwardly as the leaving group becomes less basic, indicating that the reactions proceed through a zwitterionic tetrahedral intermediate (T±) with a change in the RDS. The pKao has been determined to be 6.4 regardless of the electronic nature of the substituent X in the nonleaving group. The effect of substituent X on the k2/k-1 ratio is too small to affect the pKao value. In contrast, the k2/k-1 ratio is strongly dependent on the electronic nature of the substituent Y in the leaving group.