Thermogelling Block Copolymer of Poly(ethylene glycol) and Polycaprolactone

Abstract

자극에 대한 감응은 생명체 시스템의 기본적인 능력이다. 생명체의 자생메커니즘을 기분으로 하여 온도, 빛, 자기장, 화학물질 등과 같은 특정 자극에 반응하는 생체 재료들이 많이 보고되고 있다. 이러한 자극들은 형태, 표면 특성, 용해도, 졸-젤 전이나 문자 자기조립과 같은 특성들로의 전이가 명확히 보인다. 그러므로 자극 감응성 고분자는 약물 전달체, 조직공학, bio-sensor분야의 활발한 연구가 진행 중이다. 단백질 의약품 또는 항암제의 전달 제제로 개발되고 있는 약물 전달 체제 중에서 온도 민감성 수화젤은 친구성, 소수성 분자를 함께 가지고 있어 특정 농도 이상의 수용액에서 저온에서는 미셀을 형성하고 용액 상태로 존재하나 온도 상승에 따라 수화젤을 형성하는 시스템이다. 따라서 저온에서 고분자 수용액과 약물과 혼합하여 체내에 주입하게 되면 젤을 형성하여 약물을 서서히 방출하게 되어, 매일 주사를 맞아야 하는 인슐린이나 그 밖의 단백질 의약품의 전달체로써 적합하다. 지금까지 개발된 시스템은 체내에서 1~2일만에 젤이 임계 젤 형성농도(Critical gel concentration)이하로 내려가 없어지거나, 고분자 자체가 paste형태로 실제로 응용하고 다르기에 불편한 단점이 있다. 따라서 이러한 단점을 보완하여 체내에서의 지속력을 높이고, 물에 녹이고 옮기는 등의 다루기 쉽게 하여 실제 약물 전달에 쓰일 수 있게 하고자 결정성 고분자인 poly(ε-caprolactone)을 도입하여 polycaprolactone-poly(ethylene glycol)-polycaprolactone triblock copolymer를 합성하여 실온 및 낮은 온도에서는 용액(졸)으로 존재하나 체내 온도인 37 ℃에서는 수화젤을 형성하여 약물을 서서히 방출하게 하는 새로운 서방성 방출 제제를 고안하였다. 이것을 1H-NMR, GPC(Gel Permeation Chromatography)를 통해 분자량을 확인하였고, tube inverting method와 Rheometer 측정으로 15 wt.%이상의 수용액에서 20~60 ℃에서 졸-젤 전이를 보이는 상전이 그래프를 그렸다. 이러한 졸-젤 상전이 메커니즘을 규명하기 위해 D2O상에서 온도별로 13C-NMR을 측정한 결과, 졸-젤 전이 온도에서 PCL/PEG 비율이 증가하는 것을 알 수 있었고, 이를 통해 PCL분자 운동에 의한 미셀의 뭉침 현상이 졸-젤 전이의 주된 원인이라는 것을 증명할 수 있었다. 임계 미셀 형성 농도(Critical micelle concentration, CMC)인 0.0005 % 이상에서 온도에 따른 미셀의 크기는 온도가 증가함에 따라 PCL의 소수성 상호작용에 의한 미셀의 뭉침 정도가 크기를 증가시켰다. PCL-PEG-PCL triblock copolymer의 녹는점 측정에는 시차주사열량계(Differential scanning calorimeter, DSC)가 사용되어 45, 51 ℃의 PCL 녹는점을 보여주었다. 이는 이 고분자를 녹는점 이상으로 가열한 후, 파우더 형태로 얻어낼 수 있음을 의미한다. 또한 PCL-PEG-PCL triblock copolymer를 multiblock으로 합성하여 PCL-PEG-PCL triblock copolymer가 빠르게 결정화되는 단점을 보완하고자 하였다. 합성한 PEG/PCL multiblock copolymer는 NMR과 GPC로 분자량과 분자량분포를 확인하였고, 자외선-가시광선 분광광도계, 레오미터, 라만 분광기, 현미경, 전계방출주사현미경, 시차주사열량계로 두 물질의 차이를 관찰하였다. 위의 물질들은 파우더 형태로, 실제 이 고분자 수용액에 약물을 혼합하여 피하주사 등으로 사용될 때 다루기 쉽고 빠른 시간에 녹일 수 있다. 따라서 편리하게 환자들에게 사용할 수 있도록 산업적으로 응용 가능할 것이다.