Associations between Genetic Variants and Bleeding Complications among Patients on Direct Oral Anticoagulants

Abstract

Introduction: Direct oral anticoagulants (DOACs), including dabigatran, rivaroxaban, apixaban, and edoxaban, are widely used for anticoagulation therapy. Despite of its efficacy, bleeding is the most serious and common complications of DOACs. The purpose of this study is to identify the genetic factors associated with bleeding in Korean patients receiving DOACs. Methods: This study was a retrospective analysis of prospectively collected samples from June 2018 to October 2019 using a case-cohort study design. It was conducted at Ewha Womans University Mokdong Hospital, Ewha Womans University Seoul Hospital, Severance Hospital of Yonsei University College of Medicine, and Seoul National University Hospital. A genome-wide association study (GWAS) was performed to identify the single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with the bleeding complications in the patients on DOACs. Multivariable logistic regression analysis was employed to investigate the independent risk factors for bleeding. Results: A total of 138 patients were included in the analysis; 27 cases for major bleeding, 7 cases for clinically relevant non-major bleeding (CRNMB), and 104 controls. Old age (≥ 65 years), moderate or severe renal impairment (CrCl < 50 mL/min) and edoxaban treatment along with high CHA2DS2-VASc and modified HAS-BLED scores were significantly associated with major bleeding. The SIGLEC SNPs located at 19q13.41 were identified as the suggestive signals for major bleeding. For rs2034891, the per-allele adjusted odds ratio was 3.6 (95% CI: 1.6–8.5, p-value = 0.003). The area under the receiver operating characteristic curve (AUROC) values of the multivariable model for major bleeding were approximately 0.8. Conclusion: This GWAS identified that the SIGLEC SNPs located at 19q13.41 (e.g., rs2034891) could increase the major bleeding risk in patients on DOACs. Although this study is limited to a retrospective study design and relatively small sample size, this is the first GWAS for major bleeding in patients on DOACs.;배경 및 목표: Dabigatran, rivoroxaban, apixaban 및 edoxaban을 포함한 직접 경구용 항응고제는 항응고요법으로서 널리 사용되고 있다. 그 뛰어난 효능에도 불구하고, 출혈은 직접 경구용 항응고제의 가장 심각하고 일반적인 부작용이다. 본 연구는 직접 경구용 항응고제를 복용하는 한국인 환자에서의 출혈 부작용과 관련된 유전적 요인의 영향을 보고자 하였다. 대상 및 방법: 본 연구는 환자-코호트 연구 디자인을 사용하여 2018년 6월부터 2019년 10월까지 전향적으로 수집한 샘플을 후향적으로 분석하였다. 직접 경구용 항응고제를 복용하는 환자에서 출혈 부작용과 연관되어 있는 유전변이를 찾기 위하여 전장유전체 연관분석을 하였다. 출혈 부작용에 대한 독립적인 위험 인자를 조사하기 위하여 다중 로지스틱 회귀분석을 실시하였다. 결과: 총 138명의 환자(주요 출혈 27명, 임상적으로 의미있는 출혈 7명, 대조군 104명)가 분석에 포함되었으며, 나이(65세 이상), 중등도 이상의 신장애 (CrCl < 50 mL/min) 및 edoxaban과 CHA2DS2-VASc 및 HAS-BLED 점수가 주요 출혈과 통계적으로 유의한 연관성이 있었다. 19q13.41에 위치한 SIGLEC 유전변이는 주요 출혈의 suggestive signal로 발견되었으며, 이를 대표하는 rs2034981의 per-allele adjusted odds ratio는 3.6(95% CI: 1.6-8.5, p-value=0.003)였다. 주요 출혈의 다중 모델들의 ROC(receiver operating characteristic) 곡선 아래 면적은 약 0.8이었다. 결론: 본 연구의 전장유전체연관분석 결과는 19q13.41에 위치한 SIGLEC 유전변이(예: rs2034981)가 직접 경구용 항응고제를 복용 환자의 출혈 위험성을 증가시킴을 확인하였다. 본 연구는 후향적 연구디자인 및 상대적으로 작은 크기의 표본을 이용하였다는 한계점을 보였으나, 직접 경구용 항응고제의 출혈 부작용에 대한 최초의 전장유전체 연관분석 연구라는 점에서 큰 의의가 있다.