Part 1. Synthesis of Trisubstituted 1,2,3- Triazoles as HSP90 Inhibitors, Part 2. Cu(I)-Mediated Tandem Synthesis of 5-Allyl-1,2,3-triazoles

Abstract

Part 1. Synthesis of Trisubstituted 1,2,3- Triazoles as HSP90 Inhibitors Heat shock protein 90 (HSP90) is the most significant and abundant chaperone that regulates maturation of various client protein. HSP90 involves in modulating folding, stability and activity of client proteins via participation of co-chaperone. The client proteins contain numerous oncogenic proteins, which are usually downstream substrates of HSP90. In addition, HSP90 is a major up-regulator of proliferation, survival, cell cycle and gene expression of cancer cells. Thus, inhibition of HSP90 is one of the most efficient and attractive method to suppress appearance of tumor cells. For this reason, this research aims to find new HSP90 inhibitors that show better activity than known inhibitors. In this study, 40 compounds were synthesized using “click iodination” and “Suzuki coupling” as a key step reaction. Lead optimization was carried out, and noticeable results was obtained from biochemical ‘fluorescence polarization enzyme assay’ experiment. Design, synthesis and evaluation of new HSP90 inhibitors, RSP05 Library, will be discussed in this study. Part 2. Cu(I)-Mediated Tandem Synthesis of 5-Allyl-1,2,3-triazoles Synthesis of 1,2,3-triazole is very important and interesting because 1,2,3-triazole is widely used as a linker or a pharmacophore in various scientific areas including organic synthesis, drug discovery, chemical biology, and material functional sciences. In this study, a copper(I)-catalyzed one-pot multicomponent reaction forming 1,2,3-triazole has been developed. Click chemistry was used and the reaction proceeded smoothly under mild conditions. The synthesis of 5-allyl-1,2,3-triazoles was carried out using commercial alkyne, azide, CuI, and NaNH2. Subsequent Pd-catalyzed intramolecular Heck reaction could produce [1,2,3]triazolo[1,5-a]quinoline. The optimized reaction condition offers the most convenient, practical, and efficient way to form useful polycyclic scaffolds in moderate to good yields.;Part 1. Synthesis of Trisubstituted 1,2,3- Triazoles as HSP90 Inhibitors Heat Shock Protein90( HSP90 )은 진핵세포에 가장 많이 존재하는 샤페론으로써 다양한 client 단백질들의 성숙을 조절하는 역할을 한다. Co-chaperone과 함께client당백질의 접힘,안정성,활성 등에 관여한다. 이 단백질들은 수많은 암을 일으킬 수 있는 단백질을 포함하고 있으면서 HSP90의 하위에 존재한다. 따라서 HSP90이 암세포의 생존이나 세포주기, 증식에 있어서 중요한 상위 조절자 이기 때문에, HSP90을 억제하는 것이 가장 효율적이고 매력적인 암세포 성장을 억제하는 방법이다. 이러한 이유로, 이 연구는 현재 개발되어 임상단계에 있거나 과거 이 실험실에 개발된 HSP90 inhibitor 보다 더 좋은 활성을 보여주는 새로운 HSP90 inhibitor을 개발하고자 하였다. 이 논문에서는 중요 반응으로 “click iodination” 와 “Suzuki coupling” 두 가지가 사용되었다. 이전 구조에서 몇번의 modification을 거쳐 약 40개의 compound를 얻었고, HSP90α, β 와 관련된 세포성장 억제 실험에서 주목할 만한 결과를 얻었다. 이 논문에서는 substrate합성방법과 새롭게 개발된 HSP90 inhibitor인 RSP05 Library 에 관하여 소개될 것이다. Part 2. Cu(I)-Mediated Tandem Synthesis of 5-Allyl-1,2,3-triazoles Azide, terminal alkyne and allyl iodide, copper catalyst 를 사용하여 one-pot 반응으로 1,2,3 트리아졸을 만드는 multi component reaction을 새롭게 개발하였다. Click chemistry를 사용하여 반응은 mild한 condition에서 진행되었다. 1,2,3 트리아졸을 합성하는 것은 매우 중요하고 흥미로운 분야이다. 그 이유는 1,2,3 트리아졸과 그 derivative 의 구조는 organic chemistry, 약물 개발, biology 등에서 주로 linker 나 pharmacophore 로써 매우 중요하기 때문이다. 이 연구는 commercial alkyne, azide, CuI, NaNH2 를 이용하여 완전히 치환된 5-allyl-1,2,3-triazoles 을 만든 다음 분자내 Heck reaction 을 통해 cyclization 을 보여준다. 이렇게 최적화된 반응 조건은 좋은 yield로 가장 편하고 효율적인 방법으로 유용한 polycyclic scaffolds를 만들도록 도와준다.